干细胞宫腔内输注治疗子宫损伤后愈合不良：I期临床试验

2022年3月，发表在《Stem Cell Research & Therapy》上的一篇文章，报道了人脐带间充质干细胞宫腔内输注治疗10例子宫损伤后愈合不良的临床试验。10名患者在细胞注射前后所有这些实验室测试的结果都是正常的。

同时，治疗过程中胸片、心电图结果也正常。腹部超声显示，一名患者在细胞治疗后左右肾脏大小不一致，而其他患者则正常。此外，子宫内膜厚度、子宫体积、剖宫产瘢痕憩室均有改善趋势，并且子宫内注射临床分级的人脐带间充质干细胞对于子宫损伤后愈合不良是安全的。

子宫损伤后愈合不良主要包括宫腔粘连和剖宫产瘢痕憩室。患者随后经常出现闭经、多经少、经期延长或不孕症。随着剖宫产率和流产率的增加，子宫损伤愈合不良的问题越来越受到研究人员的关注。

目前可用的常见治疗方法是药物治疗和宫腔镜手术，遗憾的是，这些方法尚未被证明是完全有效的，具有一些副作用，例如感染、血栓形成和肝功能损害。因此，对于那些对当前疗法反应不佳的人来说，需要有效和安全的治疗。

近年来，间充质干细胞 (MSCs) 已广泛用于治疗各种组织和器官损伤，它们来源于各种组织，包括骨髓、脐带、胎盘和具有多能中胚层分化潜能的脐带血。更重要的是，已发现它们可分泌各种细胞因子和营养因子，具有强大的抗炎和免疫调节特性，可促进组织修复。而从废弃的医疗组织中提取的脐带因其体外增殖率高而引起了研究人员的注意。同时，由于提取方便、无创、无伦理限制，也是再生医学的主要来源。

脐带血干细胞

一些研究和病例报告表明，注射自体干细胞（来自骨髓、外周血或经血）可以改善子宫内膜再生。然而，不同注射方式和时间的患者自体干细胞数量和质量不同，影响患者的治疗效果。此外，未手术治疗的剖宫产瘢痕憩室和宫腔粘连移植MSCs的疗效仍不清楚。在此，本研究提出了一种使用临床级人UC-MSCs治疗子宫损伤后愈合不良的患者的新疗法，并介绍了I期临床试验的结果。

在这项研究中，共招募了10名患者：6名患有宫腔粘连，4 名患有剖宫产瘢痕憩室。所有患者均在子宫内两次注射人脐带间充质干细胞。除了胸片、心电图和腹部超声外，还通过血常规、肝肾功能、卵巢功能、肿瘤生物标志物、免疫功能等多项实验室检查来评估干细胞移植后的安全性。此外，基于3D超声成像的子宫内膜厚度、子宫体积和剖宫产瘢痕憩室显示了干细胞移植的疗效。

按照流程图中概述的步骤，在6个月内评估了10名子宫损伤后愈合不良的患者：6名患有宫腔粘连，4名患有剖宫产瘢痕憩室（图1）。

图1：干细胞移植治疗子宫损伤临床研究流程图

为了评估治疗的安全性，我们记录了细胞治疗后的全身和局部安全性。入组的10名患者未报告任何不适症状。同时，细胞移植前后心电图和胸片结果没有变化。然而，NO.1患者的腹部超声结果显示，在细胞移植后第6个月，右肾小于左肾。幸运的是，患者没有任何不适症状，肾功能和尿常规结果正常。其他患者没有类似的阳性结果。

此外，在随访期间的任何时间，实验室检测均未出现阳性结果。以及白细胞、血红蛋白的手段 )。肝、肾、卵巢功能评价指标在细胞治疗前和细胞治疗后3、6个月均在正常范围内波动。同时在上述时间检测肿瘤标志物和免疫指标，未发现异常指标。因此，在整个观察期间没有发生不良事件。

4例宫腔粘连患者报告称，移植细胞后3个月内月经血量略有增加。然后在细胞治疗后3个月月经血量与基线相同。另外两名宫腔粘连患者的经血量在细胞移植后的任何时间都没有变化（表1）。此外，4例剖宫产瘢痕憩室患者的经期延长临床症状均未改善（表2）。

表1宫腔粘连患者移植UC-MSCs后的月经变化

表1

表2剖宫产瘢痕憩室（CSD）患者移植UC-MSCs后月经周期的变化

表2

超声结果显示，第6个月末子宫内膜厚度、子宫切口憩室体积、宫腔均有改善趋势（图2、3）。

图2：4例剖宫产瘢痕憩室患者脐带间充质干细胞前后6个月多普勒超声成像

图3：人脐带间充质干细胞前后6个月宫腔粘连患者多普勒超声成像

此外，基于超声结果对上述指标进行了定量分析（图4）。

图4：定量分析子宫内膜厚度（A）、子宫体积（B）、剖宫产瘢痕憩室体积（C）

6名患者子宫腔的平均最大子宫内膜厚度和体积分别从3.28±1.20增加到3.75±1.08mm和从2.45±0.42到2.66±0.26ml。（P>0.05，图4a、b和表3）。

表3：宫腔粘连患者移植UC-MSCs后疗效评价

4例剖宫产瘢痕憩室的平均最大体积从0.63±0.19减少到0.41±0.05ml（P>0.05，图4c和表4）。结果虽有改善趋势。

表4：剖宫产瘢痕憩室（CSD）患者UC-MSCs移植后疗效评价

细胞疗法被认为是临床上最有希望的治疗方法。间充质干细胞移植，尤其是来自脐带 (UC)和骨髓 (BM)的干细胞，已用于各种疾病模型，从基础研究到临床治疗其丰富的来源和免疫调节功能。相对于BMSCs，UC-MSCs具有更高的增殖能力和分化潜能。因此，在本研究中选择人脐带间充质干细胞移植来修复子宫损伤，考虑到它们已知的优势可及性、无痛获取和低免疫原性。

结果显示，剖宫产瘢痕憩室的形状和体积呈现改善趋势，4例剖宫产瘢痕憩室患者的经期延长临床症状均未得到缓解。这可能是因为剖宫产瘢痕憩室的体积和形状没有减少到足以影响临床症状的改善。因此，这些患者可能需要增加治疗时间以确认细胞疗法的疗效。

此外，这项研究也存在一些局限性。

首先，应根据子宫的体积调节干细胞移植的量，以保证干细胞的合适剂量，同时保持相同的治疗效果。

其次，干细胞在子宫内的滞留时间不超过24h，会影响治疗潜力。因此，基于医学成像的子宫和剖宫产瘢痕憩室的体积和形状，将临床级UC-MSCs加载到3D打印支架上将延长干细胞移植后的保留时间。

第三，发现干细胞疗法的效果随着时间的推移而减弱。因此，充足的干细胞移植时间将是未来获得最佳临床效果的计划。最后，宫腔镜是直接观察子宫腔的理想方式，但本研究中部分患者拒绝进行宫腔镜检查，因为他们更喜欢无创超声扫描而不是微创检查；因此，只能通过超声扫描来检测子宫的修复情况。

在这项研究中，观察了复发性IUA患者和剖宫产瘢痕憩室连续两次将临床级UC-MSCs移植到子宫腔而无需宫腔镜手术的安全性。

结果表明，对于子宫损伤后愈合不良的患者，干细胞移植可能是一种有希望的治疗方法。干细胞对受到创伤的子宫内膜进行修复，从而让不能生育的妇女获得生儿育女的能力，为子宫功能减退患者带来了希望。

参考资料：

Huang, J., Li, Q., Yuan, X. et al. Intrauterine infusion of clinically graded human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells for the treatment of poor healing after uterine injury: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther 13, 85 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02756-9