间充质干细胞治疗动脉粥样硬化的潜在作用机制

间充质干细胞图形概要

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，导致在动脉壁内膜层内形成纤维脂肪斑块。

尽管目前的药物和外科治疗，动脉粥样硬化仍然是全球心血管死亡的主要原因。

临床上，动脉粥样硬化最常见的表现为冠状动脉疾病、急性心肌梗死（AMI）和缺血性中风。它是一种由内皮功能障碍、脂质积累和免疫细胞募集驱动的慢性炎症状态，导致动脉壁内膜层内形成斑块。因此，治疗旨在稳定斑块、抑制炎症和降低高脂血症。细胞疗法为治疗动脉粥样硬化提供了一种创新方法。

动脉粥样硬化疾病的进展

血管驻留干细胞和祖细胞群的鉴定为这些新型细胞疗法提供了多种选择。研究揭示了血管壁中几种不同的干细胞生态位，具有不同的效力。这些包括多能和间充质干细胞 (MSC)，以及单能内皮、平滑肌和外膜巨噬细胞祖细胞。其中，间充质干细胞特别受欢迎，可作为各种疾病的潜在疗法，从骨关节炎到AMI。

截止2022年08月15日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov上注册的干细胞治疗动脉粥样硬化的临床研究就达54项。

干细胞在动脉粥样硬化临床应用试验

越来越多的证据表明，间充质干细胞是治疗动脉粥样硬化的有希望的途径。具有里程碑意义的CANTOS试验表明，针对动脉粥样硬化中的炎症显著降低了心血管事件的复发率，实际上，MSCs已显示出有效的免疫调节作用。

此外，有报道称MSC具有降脂作用，支持内皮修复，并可分化为功能性血管细胞。这为MSCs提供了损害动脉粥样硬化形成、减少斑块大小甚至促进斑块稳定性的潜力。

除了对动脉粥样硬化的影响之外，MSC还可以从各种来源获得，它们表现出在体外快速扩张的潜力，表现出目标特异性，并且具有最小的风险概况——所有关键方面在确定临床干预的有效性。研究人员深入研究发现，它们的主要功能可能是旁分泌，通过促进组织重塑和抑制炎症。

这些功能和实用方面为MSCs提供了优于其他血管驻留干细胞的治疗优势。

• 斑块形成的触发因素是内皮功能障碍。这主要受LDL诱导的一氧化氮 (NO) 产生抑制的调节。

  
  

• 间充质干细胞可防止LDL介导的内皮NO合酶抑制，从而增加 NO的产生并恢复内皮依赖性松弛。

  
  

• 高脂血症是动脉粥样硬化的公认危险因素。

  
  

• 间充质干细胞显著降低循环胆固醇和低密度脂蛋白，同时增加高密度脂蛋白。

  
  

• 这个过程可以通过参与脂肪酸生物合成和氧化的转录因子的改变来介导。

  
  

动脉粥样硬化的经典危险因素，包括：衰老、高血压、高胆固醇血症、糖尿病和肥胖都会促进炎症。例如，ox-LDL积累会激活NLRP3炎性体，从而驱动白细胞募集和迁移到斑块中。

• 炎症最近被定义为斑块形成、进展和破裂的关键病理特征。

  
  

• MSCs抑制CD4和CD8T细胞并增加Treg的比例。

  
  

• 间充质干细胞损害树突状细胞分化和成熟，从而减少T细胞活化。

• 间充质干细胞使巨噬细胞的表型从促炎状态转变为抗炎状态，从而产生抗炎细胞因子谱，减少泡沫细胞的形成。

• 由于不稳定，斑块破裂是心肌梗塞和缺血性中风的主要机制。

  
  

• 间充质干细胞减少了动脉粥样硬化斑块的大小，从而赋予了更大的斑块稳定性。

  
  

• 间充质干细胞增加纤维帽厚度，增加平滑肌细胞和胶原蛋白含量，形成更稳定的斑块。

  
  

• 由于MSCs减弱了动脉粥样硬化斑块的炎症环境，这减少了斑块浸润并增强了稳定性。

  
  

• 关于外源性间充质干细胞是否能在体内分化成功能细胞存在争议。

  
  

• 间充质干细胞已被证明有可能在体内分化成内皮样细胞，从而改善后肢缺血模型中的血管灌注。

  
  

• MSCs也被证明是血管损伤部位的所在地，并有助于再内皮化。

  
  

• 然而，间充质干细胞也可能导致内膜增生，从而使血管狭窄永久化。

  
  

• 在有限的啮齿动物模型中，间充质干细胞导致肿瘤形成，然而，间充质干细胞的安全性已在人体试验中得到持续证明，没有肿瘤发生的证据。

  
  

• 在动物模型中，MSCs 在全身给药时显示出血管卡压的风险，动脉内给药会导致脑梗塞。相反，在人体试验中没有发生缺血事件。

  
  

• 虽然在临床试验中正在考虑间充质干细胞在心血管疾病中的安全性和有效性，但尚未就如何最好地获取、培养、预处理和管理间充质干细胞达成共识。

  
  

• 骨髓来源的间充质干细胞是最常被研究的细胞类型，然而，脂肪来源的MSCs提供了一种有吸引力的替代方案，因为它们的收获方法更简单。

  
  

• 间充质干细胞的静脉内和冠状动脉内递送都提供了一种有希望的递送机制，因为MSCs能够归巢到动脉粥样硬化部位。

  
  

总之，本综述证明了间充质干细胞作为治疗动脉粥样硬化的显著能力。令人信服的证据表明，间充质干细胞可以抑制内皮功能障碍、减少高脂血症、减少炎症和稳定现有的动脉粥样硬化斑块。这种效果组合使它们适合对抗动脉粥样硬化的几种病理因素，从而使间充质干细胞疗法成为未来研究的绝佳选择。

为了支持其临床转化，临床前研究需要验证间充质干细胞无法在体内分化成功能性血管细胞，以驳斥它们对动脉粥样硬化形成的可能贡献。此外，调整间充质干细胞的预处理以优化其动脉粥样硬化保护作用提供了一个令人兴奋的途径，可以追求并随后应用于临床。

临床试验需要评估间充质干细胞在动脉粥样硬化中的临床前有效性是否可以转化为人类服务。这将阐明间充质干细胞的上述有益作用是否会影响最终效果，例如心血管事件和死亡率。此外，需要确定最佳剂量和给药频率等实用性，以最大限度地提高治疗效果。随后，应规范间充质干细胞分离、增殖和预处理的过程，以改善临床结果。