间充质干细胞治疗六大类肾脏疾病：临床证据回顾

干细胞是目前再生医学领域的研究热点，是当今生物医学研究中最激动人心的研究领域，是最具应用前景的前沿学科。

人类肾脏、插图

间充质干细胞形成一组可以从多种组织中分离出来的自我更新的多能细胞。由于拥有可塑性强，易于获取，便于操作，几乎没有免疫排斥反应等优点，间充质干细胞治疗为几乎许多疾病的治疗创造了一个新的途径。

多项临床前研究表明，给予外源性间充质干细胞可以预防肾损伤，并通过一系列复杂的机制促进肾功能恢复，特别是通过免疫系统的免疫调节和旁分泌因子和微泡的释放。由于其治疗潜力，MSC正在被评估为治疗人类肾脏疾病的可能参与者，并且已经提出越来越多的临床试验来评估基于MSC的治疗在各种肾脏疾病中的安全性、可行性和有效性。

间充质干细胞特点：间充质干细胞 (MSC)，也称为间充质基质细胞，是贴壁的成纤维细胞样细胞，能够自我更新和多向分化。

通常，它们的特点是（1）表达几种表面标志物，如CD44、CD73、CD90、CD105、CD166、CD271和Stro-1，同时不存在 CD14、CD34、CD45和HLA-DR；(2) 粘附塑料的能力； (3) 能够在体外分化成中胚层细胞类型，如成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞。

间充质干细胞来源：MSC形成可能具有周细胞起源的异质细胞群 。它们可以从除骨髓（BM-MSC）以外的几个器官中分离出来，如外周血、结缔组织、骨骼肌、脂肪组织（脂肪来源的MSC，AD-MSC）、牙髓（DP-MSC）、脐带壁（UC-MSC）、脐带血 (CB-MSC)、羊水 (AF-MSC) 和肾脏 (K-MSC)。BM-MSC、DP-MSC、UC-MSC、K-MSC、AD-MSC和AF-MSC均已在实验环境中用于治疗各种类型的肾脏疾病（图1）。

间充质干细胞治疗肾脏疾病的机理和特性：在过去的几年中，MSC因其显著的特性引起了全世界研究人员和临床医生的兴趣（图2）。

1）分化作用：由于归巢效应，干细胞会自动趋附到肾脏病灶，分化成肾固有细胞，肾实质细胞，肾小球上皮细胞等。从而修复受损肾脏，重建肾脏血液循环，改善肾脏功能。

2）旁分泌作用：释放的某种活性因子还会刺激肾细胞分泌促红素，而促红素可以促使红细胞的生成，这样就缓解了机体贫血的状况。

3）免疫调节作用：干细胞具有免疫调节的功能，可有效减轻肾小球肾炎症状，来实现对肾脏的改善作用。

使用间充质干细胞从大量体外和体内实验中获得的有希望的结果在科学界引起了极大的热情，为各种疾病的基于细胞的疗法提供了新的可能性。迄今为止，全球已完成或正在进行的1000多项临床试验涉及使用间充质干细胞，如美国国立卫生研究院数据库 (ClinicalTrials.gov) 中所述。其中多达30家使用MSC治疗肾脏相关疾病。

它们涵盖广泛的肾脏疾病：急性肾损伤（3项试验）、慢性肾损伤（4项试验）、局灶节段性肾小球硬化（1项试验）、糖尿病肾病（1项试验）、自身免疫性疾病（5项试验）和肾病移植（16项试验）。

AKI（以前称为急性肾功能衰竭）的特征是肾脏排泄功能迅速丧失。其原因很多，可分为三类：肾前疾病，例如肾缺血（来自低血压、挤压伤等），内在肾病，例如暴露于肾毒性物质（例如抗生素或造影剂），以及全身性疾病，或尿路肾后样梗阻。它通常根据特征性实验室检查结果进行诊断，即血尿素氮和肌酐升高，或尿量减少，或两者兼而有之。

目前干细胞在治疗急性肾损伤方面有三项临床试验，其主要目标是研究同种异体MSC注射液的安全性和有效性。

第一个，（NCT00733876) 一项探索性研究（I 期），于2013年10月完成，涉及16名患者。其目的是确定在体外循环心脏手术后发生 AKI的高风险患者中bmMSC给药的安全性和有效性。同种异体MSC的给药途径是通过远端胸主动脉，以避免细胞滞留在肺中，这可能导致呼吸窘迫。研究结果表明在6个月的随访期间没有发生特定或严重的不良事件。初步分析表明，MSC给药在所有测试剂量下都是安全的，可以早期和晚期保护肾功能，并降低住院时间和再入院需要。

Remuzzi小组最近完成的一项针对顺铂诱导的AKI肿瘤患者的II期试验 (NCT01275612) 提议测试全身输注供体体外扩增的MSC 以修复肾脏并改善肾功能的可行性和安全性。

第三项更大的II期研究 (NCT01602328) 评估了AKI患者在接受心脏手术后输注同种异体bmMSC后的肾脏恢复情况。到目前为止，这两项试验尚未报告任何结果。

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全球患有慢性肾病 (CKD) 的人数正在增加，这主要是由于动脉粥样硬化和2型糖尿病的显著增加。

CKD是一种进行性疾病，会导致显著的发病率和死亡率，因为患者经常发展为终末期肾病 (ESRD) 并增加患心血管疾病的风险。

CKD的特点是肾再生能力降低。几项体内研究表明，基于细胞的疗法在CKD动物模型中具有有益的再生作用。bmMSC和adMSC 的给药均显示出显著的肾脏保护作用，包括减少肾内炎症浸润、减少纤维化和肾小球硬化。

目前，NIH数据库已上传4个I期临床试验；所有这些都旨在主要测试使用MSC的安全性及其治疗CKD的功效。其中两个提出使用自体bmMSC（NCT02166489和NCT02195323）和两个adMSC（NCT02266394和NCT01840540）。这些探索性研究要么正在进行中，要么刚刚完成，目前尚未提供初步结果。

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糖尿病肾病 (DKD) -也称为糖尿病肾病-是一种与肾损伤相关的临床综合征，可发展为慢性肾病。它是工业化国家ESRD的主要原因，约占美国和欧盟新病例的40%。五年死亡率为39%，与许多癌症相当。DKD的经济成本及其进展为ESRD占美国医疗保健预算的惊人的13%。尽管付出了巨大的社会和经济成本，但在过去的25年中，还没有成功开发出针对DKD的特定疗法。

目前的治疗模式依赖于早期检测、血糖控制和严格的血压管理，优先使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂。

为了满足对DKD新疗法的迫切需求，一项对照 I/II 期临床试验于2015年10月提交（NCT02585622），该试验基于用bmMSC治疗的糖尿病小鼠的成功临床前实验。本研究将主要研究同种异体bmMSC疗法的安全性、可行性和耐受性，其次是初步疗效。

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局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是一种罕见但主要的ESRD病因。与成人和接受后续肾移植的患者相比，儿童的复发率更高。此外，肾移植后，大约30-40%的FSGS患者会出现复发性FSGS。其发病率在世界范围内呈上升趋势。

在文献中很少有评估MSC输注在FSGS体内模型中的有益作用的临床前研究，但都呈现出有希望的结果，从而转化为临床。

Belingheri等人的一篇文章。从2013年开始，报告了第一个异基因bmMSC治疗小儿肾移植受试者，其中一种FSGS对任何常规和非常规治疗均无反应。移植后7、10和14个月，患者接受bmMSC输注， 根据最常用于移植物抗宿主病 (GVHD) 的剂量分为三个周期，每次输注两次（1×106细胞/kg/剂量）治疗。未观察到不良事件，患者肾功能稳定，蛋白尿稳定，无需进一步血浆置换。此外，部分循环炎症因子减少，一年后仍处于低水平。

最近，一项临床试验（NCT02382874) 开放以评估静脉输注同种异体adMSC在5名难治性FSGS患者中的安全性和有效性。他们将在注射后随访一年。

SLE是一种慢性自身免疫性疾病，其临床表现范围广泛，可影响身体的许多器官，具有显著的发病率和死亡率。肾炎仍然是SLE最重要的表现，几项研究表明，MSC的抗炎免疫调节作用可能对SLE患者有益。可在https://clinicaltrials.gov/上找到五项I/II期临床试验，检查MSC治疗对原发性或难治性SLE患者的安全性和治疗益处。

三项研究支持使用ucBMC和两种bmMSC。

一项仅涉及4名难治性SLE患者的小型初步研究 (NCT00698191) 表明，离体全身给药同种异体扩大的bmMSC改善了肾功能并降低了SLE疾病活动，因此患者在治疗后长达12个月的疾病缓解。

一项后续研究还表明，在12个月时评估的13名患者中有11名患者的疾病指数评分、蛋白尿和血清学标志物有所改善，其余2名患者复发。

一项使用ucMSC的类似研究显示疾病指数评分有显著改善 。这些试验均未报告治疗一年后的任何不良反应，因此这些研究中的潜在长期影响需要进一步调查。

一项中国多中心研究（NCT01741857) 涉及40名活动性和难治性SLE患者，在第0天和第7天静脉注射同种异体ucMSC。评估了安全性和缓解或复发。总生存率为92.5%，未观察到移植相关不良事件。在一年的随访中，32.5%的患者完全缓解，而27.5%的患者仅部分恢复。此外，12.5%在9个月时复发，16.7%在12个月时复发。作者建议制定一种新方案，其中患者将在6个月后接受第二次ucMSC注射方案。

一项新的大规模临床试验 (NCT02633163) 已于2015年12月上传，并建议注射低剂量或高剂量的ucMSC或安慰剂。这项前瞻性、双盲、多中心、对照研究将招募大约81名治疗难治性LSE患者，并将跟踪疾病结果1年。

值得注意的是，另外两项已结束的研究处于未知状态（NCT01539902和NCT00659217）。

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与继续透析相比，ESRD患者的肾移植提供了最佳的生存机会并改善了与健康相关的生活质量。在过去的二十年里，更好和更有效的免疫抑制药物显著改善了手术的短期结果。然而，第一年之后的长期移植物存活率仅显示小幅增加。

临床兴趣现在集中在减少同种免疫损伤和免疫抑制相关的副作用，以优化肾功能的保存。鉴于其低免疫原性和免疫调节特性，MSC可能在肾移植的背景下被证明是有益的。体内众多研究表明，MSC可以成功调节免疫反应并支持肾脏修复。

目前在NIH数据库上注册的16项试验正在进行和完成，这些试验评估了肾移植后MSC输注的安全性和有效性，而不是在急性临床排斥的背景下。

MSC形成了一组特征良好、易于获得的细胞，这些细胞具有在许多肾脏疾病实验模型中有效的治疗特性。MSC的潜在作用机制已被广泛描述，主要包括免疫调节和旁分泌作用。然而，将临床前研究转化为稳健、有效和安全的患者疗法仍然有限。已经进行和完成的许多临床试验证明了间充质干细胞治疗肾脏疾病的安全性、可行性和有效性。

现有的初步结果仍然缺乏长期随访数据，治疗方案之间缺乏共识，特别是在MSC制备、供体特征、值得注意的是，肾移植受试者同时接受免疫抑制治疗。由于已经开发了广泛的方法，未来必须仔细选择最好的方法，以努力在临床实践中达到一定的协调性。相信未来干细胞技术能让更多的肾病患者受益。