间充质干细胞在治疗自闭症谱系障碍中的合理应用

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种复杂的、行为定义的障碍，其特征是社会交流和重复行为中的严重和普遍障碍。根据第5版精神障碍诊断和统计手册，ASD被诊断为个体表现出三种社会交流和互动缺陷，至少有两种受限或重复的行为/兴趣/活动症状，以及分类为每个诊断类别。

自闭症儿童学习绘画，图源：视觉中国

根据美国疾病控制中心计算的最新估计，ASD是最常见的精神疾病之一，影响59名8岁儿童中的1名。由于人们对该疾病的更多认识和更广泛的诊断标准，最近ASD的估计患病率稳步且显著上升。ASD是一种复杂且异质的精神疾病，早期研究表明自闭症具有很强的遗传成分。例如，同卵双胞胎研究估计ASD的一致性在70%和90%之间。

然而，越来越多的证据表明，自闭症和自闭症谱系障碍 (ASD) 是指由遗传和环境影响的不同组合引起的一系列以社交和沟通技能受损以及重复行为为特征的疾病。尽管ASD的病理生理学仍不清楚，但最近的证据表明免疫失调和神经炎症在ASD的病因中起作用。特别是，有直接证据支持在产前生命中母体免疫激活在神经发育状况中的作用。

图1自闭症谱系障碍的遗传和环境风险因素

自闭症谱系障碍 (ASD) 的遗传风险因素包括：重要的候选基因、免疫相关基因（如MHC)、表观遗传学和自身免疫性疾病家族史。产前感染、母体接触药物、产前压力、父母高龄、缺锌和褪黑激素合成异常是ASD的重要环境危险因素。

了解免疫异常如何参与ASD的病因将为进一步研究ASD的潜在干细胞疗法提供有价值的起点。在分子和再生医学的未来，干细胞的应用潜力巨大。在各种干细胞亚型中，间充质干细胞 (MSCs) 是最有希望的临床候选者，可用于治疗与炎症、组织损伤以及随后的再生和修复相关的多种疾病。

间充质干细胞

间充质干细胞是中胚层起源的祖细胞群，主要存在于骨髓中，具有自我更新的能力并表现出多向分化。除了骨髓，MSC群也可以很容易地从脂肪组织、胎盘、皮肤、脐带血、脐带血管周围细胞、脐带沃顿氏果冻、羊水、滑膜、母乳、肺泡上皮、心肌、经血和子宫内膜（表1）。间充质干细胞在培养中相对容易分离和扩增，并且能够自我更新和分化，使其成为各种临床病症的有希望的治疗选择。

除了自我更新和分化的能力外，MSCs还可以分泌免疫调节、抗凋亡、抗炎、促血管生成、促有丝分裂和抗菌分子，这些分子有助于免疫调节和营养作用。因此，最近对MSCs免疫调节功能的认识可能会导致ASD新疗法的探索和开发。

尽管MSCs对神经系统的作用机制在很大程度上仍然未知，但最近的研究表明可能涉及神经保护、神经发生和突触发生。间充质干细胞通过几种可能的机制来调节突触功能和可塑性，即分泌促进存活的生长因子（例如.，脑源性神经营养因子；神经生长因子），维持突触可塑性，通过提供局部再神经支配恢复突触递质释放，整合到现有的突触网络中，并重建功能性传入和传出连接。

有大量文献记录了MSCs对免疫系统的影响。间充质干细胞通过抑制促炎活性、抑制树突状细胞成熟、将巨噬细胞极化为抗炎M2样状态、通过IL-10促进调节性T细胞的产生、抑制增殖和细胞毒性，从而作用于适应性和先天免疫系统。NK细胞，并减少B细胞的活化和增殖。

此外，间充质干细胞能够穿越血脑屏障并迁移到组织损伤和炎症部位。间充质干细胞通过Toll样受体 (TLR) 信号传导来启动清除病原体并促进受损组织的修复。

许多自身免疫性疾病与ASD相关，包括自身免疫性甲状腺炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻和1型糖尿病（表2）。

ASD：自闭症谱系障碍；MSCs：间充质干细胞；GVHD：移植物抗宿主病；MS：多发性硬化症；+：自闭症谱系障碍与自身免疫性疾病家族史之间的关联；-：没有或缺乏自身免疫性疾病与ASD之间相关性的证据。

MSC治疗ASD的临床前和临床证据迄今为止，只有少数临床前研究证明了MSC治疗在ASD动物模型中的治疗潜力。

Ha等人报道，脂肪MSC在很早的阶段就被脑室内移植到新生胎儿幼崽的大脑中。这种早期干预减少了重复性行为和焦虑，并通过挽救降低的IL-10和血管内皮生长因子水平以及上调大脑中减少的PTEN蛋白来改善产前暴露于 VPA 的小鼠的社会缺陷。此外，已经证明，通过促进齿状回颗粒细胞层中新形成的神经元的成熟，MSC移植可恢复VPA暴露小鼠的发育后海马神经发生。这与移植MSC后2周认知和社会行为的改善有关，因此可能与海马神经发生的调节有关。

尽管很少有MSC治疗ASD的临床前研究，但已经进行了几项人体临床试验。

Lv等人进行了一项非随机、开放标签、对照、概念验证的临床试验，以检查自闭症儿童脐带血MSC和/或脐带血单核细胞的治疗、安全性和有效性。在治疗后24周，观察到症状严重程度显着降低，联合组（脐带血-MSCs+脐带血单核细胞）改善最大，表明双重治疗具有协同作用[1]。没有与治疗相关的重大安全问题，也没有观察到严重的不良反应。

同时，Sharma等人[2]进行了另一项开放标签的概念验证研究，并报告了在 32 名 ASD 患者中使用鞘内移植含有MSCs的自体骨髓单个核细胞的情况。这项研究包括患有ASD的儿童和成人（3-33岁）。在26个月的随访后，大多数患者在各种行为量表上的得分都有所提高，包括社会关系和互惠、情绪反应、言语、语言、交流、行为模式、感觉方面和认知方面的改善。仅观察到少数不良事件（包括癫痫发作和多动），这些不良事件已通过药物控制。

另一项小型试验性开放标签研究最近调查了10名ASD儿童（4-12岁）的骨髓抽吸浓缩干细胞鞘内移植的临床益处[3]。在治疗后的前12个月内观察到细胞治疗的最大效果。有趣的是，他们还发现，随着ASD儿童年龄的增加，改善会有所下降。然而，没有对照组，本研究中的受试者数量非常少。

道森等人[4]对25名2至5岁的ASD儿童进行了单次静脉输注自体UCB (AUCB) 的开放标签 I 期临床试验。他们发现，行为的大部分显著改善发生在前6个月，并且在输注后6到12个月之间持续。因此，虽然单一疗法并不能改善所有自闭症症状，但这项工作表明，进行AUCB输注以有效治疗幼儿ASD是安全和可行的[4]。

道森的研究团队[5]进行了二次随访研究，并报告了ASD儿童AUCB治疗后12个月脑电图谱功率的变化。基线后脑电图β功率与ASD儿童社会交流症状的改善呈正相关，表明脑电图可能是预测ASD临床试验结果的有用生物标志物。

最近，第一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验提供了进一步的证据，证明AUCB是安全的，但与之前的开放标签试验的结果相比，临床疗效微乎其微[6]。29名2-6岁的ASD儿童被输注AUCB或安慰剂，并在基线、12周和24周进行评估。该研究表明，输注AUCB对ASD的治疗没有严重的不良事件，并且可能对ASD儿童的社会化产生影响。

儿童自闭症谱系障碍和图标，图源：视觉中国

尽管ASD的发病率不断增加，但自闭症目前仍然无法治愈。行为、药物和营养疗法的可用选择只是支持性治疗。ASD的潜在病理学涉及免疫系统失调、自身免疫和炎症，这些过程是MSC治疗的目标。间充质干细胞可以直接移植，无需基因改造或预处理，根据周围组织的线索进行分化，不会导致无法控制的生长或肿瘤。上述几项概念验证临床研究和荟萃分析表明，MSCs治疗自闭症患者或其他免疫失调临床状况的安全性和/或有效性。

目前干细胞治疗自闭症已取得了初步成功，治疗效果显著高于传统的康复训练治疗，减轻了社会和家庭负担，提高患者生活质量，为“星星的孩子”点亮世界！