干细胞联合基因疗法，治疗渐冻症I/IIa期试验结果积极

渐冻症，学名为"肌萎缩侧索硬化症"(ALS)，1869年由Jean Martin Charcot首次确诊。被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症、白血病、类风湿等并列的5大绝症之一，著名物理学家霍金就是此病的患者。

为呼吁社会对渐冻人的关注和关爱，自从1997年起，"渐冻人"协会国际联盟将每年的6月21日定为“世界渐冻人日”。

肌萎缩侧索硬化(ALS)是人类运动系统的一种特发性严重的神经变性病，其选择性累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核以及锥体束，是成人运动神经元病的最常见类型。

患者可先表现为脊椎病，这是最常见的以四肢肌肉无力为特征的形式，也可表现为以构音障碍和吞咽困难为特征的疾病。

该病尚无有效治疗药物，大约80%的患者会在发病后5年内死亡，至今为止，医学界也一直无法彻底揭开致病原因，更没有找到有效的药物阻断疾病发展。

最令人痛心的是，渐冻症虽然限制了身体行动，而人的神志却无比清醒，如同被“冰冻”在一个躯壳内，患者只能看着自己死亡，所以常被认为是“比癌症还要残忍的绝症”。

比尔盖茨参加“冰桶挑战”，为“渐冻症”带来前所未有的关注

渐冻症主要的治疗方式包括药物和支持治疗，目前仅有2款药品被FDA仅批准用于渐冻症的治疗，分别是利鲁唑（riluzole）和依达拉奉（edaravone）。两者能减缓疾病的进展，却不能逆转疾病，无法实现治愈。因此探寻其它有效治疗方法尤为重要。

近年来，随着干细胞疗法研究的兴起，科学家也开始使用干细胞疗法对渐冻症进行干预与研究，已取得了较大进展。

2022年9月5日，美国西达赛奈医学中心的 Clive Svendsen 等人在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 发表了题为：Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial 的研究论文。

该研究开发了一种联合干细胞治疗和基因治疗的渐冻症新疗法，使用神经祖细胞来表达保护运动神经元的蛋白——胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），可以解决 GDNF 蛋白无法穿过血脑屏障的问题。

研究团队使用这种联合疗法进行了首次人体临床试验，实验结果显示这种新疗法对渐冻症患者是安全的，而且一次治疗，这些神经祖细胞能够在患者脊髓中超过3年时间里（42个月）分化为星形胶质细胞并表达GDNF蛋白。

该研究的通讯作者 Clive Svendsen 教授表示，使用干细胞来将 GDNF 蛋白递送到大脑或脊髓是一种有效方法，这项研究证实了基因工程干细胞可以安全移植到人类脊髓中。而且一次移植，这些细胞可以存活并表达GDNF蛋白超过三年时间，进而可持续发挥保护运动神经元的作用。

2013年，霍金（左）参观Clive Svendsen（右）实验室

星形胶质细胞已被证明可以支持神经元功能，但在ALS中可能存在缺陷，并导致运动神经元死亡。研究表明，健康的星形胶质细胞可以保护患病的运动神经元。因此，通过移植恢复健康的星形胶质细胞可以减轻运动神经元的损伤，延缓ALS疾病的进展。

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是多巴胺和运动神经元的有效生长因子，但是，GDNF无法穿过血脑屏障。之前治疗帕金森病的临床试验证实了GDNF的脑实质内给药的安全性。然而，在皮下或鞘内注射给药的渐冻症治疗试验中，GDNF在血浆中的半衰期很短，因此对大脑和脊髓的渗透率很低，难以发挥治疗作用。

Clive N. Svendsen团队希望将星形胶质细胞疗法与将GDNF直接地送达脊髓相结合，用来进行细胞和体外基因治疗，从而保护垂死的运动神经元。

于是研究团队进行了首次干细胞联合体外基因治疗的渐冻症人体临床试验。这项为期12个月的1/2a期临床试验共有18名渐冻症患者参与，按剂量递增的方式向患者的单侧腰部脊髓中移植CNS10-NPC-GDNF。

该论文的共同第一作者 Pablo Avalos 博士表示，胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）自身无法通过血脑屏障来发挥作用，而用神经祖细胞来表达并释放 GDNF是一种新的方法，可以将GDNF递送到所需的位置来发挥保护运动神经元的作用。实际上，这些细胞本身和GDNF能够双管齐下，发挥保护运动神经元的作用。

这项1/2a期临床试验的主要目标是确保将释放GDNF的细胞递送到脊髓中而不产生任何安全问题或影响腿部功能。

由于ALS患者通常以相似的速度失去双腿的力量，研究人员将干细胞基因产物移植到脊髓的一侧，以便对双腿的治疗效果进行直接比较。他们开发了一种新型注射装置，可以将干细胞基因产物安全地输送到患者的脊髓中。

移植后，患者被随访一年，以便检测腿部力量。结果显示，与未经治疗的腿部相比，细胞移植对治疗腿部肌肉力量没有负面影响。

接受治疗的18名患者中没有一人在移植后有严重的副作用。

研究团队还表示，接下来将很快开始针对更多渐冻症患者的新的临床试验，将招募更多早期渐冻症患者，以观察这种治疗方法对疾病进展的影响。

此外，该研究团队有一项1/2a期临床试验，将CNS10-NPC提供给色素性视网膜炎患者 ( NCT04284293 ) 24，并且正在进行IND支持研究，以将CNS10-NPC-GDNF提供给帕金森病患者。鉴于这一初步试验的令人鼓舞的结果，细胞和基因联合治疗方法作为ALS和其他神经退行性疾病的治疗选择具有很大的前景。