中山大学第三附属医院：影响干细胞治疗肝衰竭和肝硬化的主要因素之一受试者年龄

慢加急性肝衰竭 (ACLF) 仍然是一个全球性的健康问题。乙型肝炎病毒 (HBV) 感染是ACLF和肝硬化的最常见原因。

因此，HBV相关的终末期肝病主要包括肝功能衰竭和失代偿期肝硬化。由于其进展迅速且预后不良，终末期肝病的唯一治愈方法是原位肝移植 (OLT) 。供体肝脏短缺、移植风险和移植后长期使用免疫抑制剂限制了肝移植的应用。因此，为HBV相关的终末期肝病患者寻找新的治疗方法显得尤为迫切。

近年来，干细胞移植技术对改善终末期肝病患者具有巨大潜力。许多基础和临床研究提供的证据表明，间充质干细胞对治疗肝功能衰竭和肝硬化是安全有效的。

我科前期研究结果表明，异基因骨髓间充质干细胞对HBV相关ACLF患者有效且安全。但其他学者也提出了MSCs类型、输注方式、输注剂量、输注时间等一系列影响间充质干细胞治疗肝衰竭和肝硬化疗效的因素。然而，几乎所有的研究都只关注与MSCs相关的因素。影响MSCs治疗效果的受体因素较少受到关注。

在UCMSC治疗HBV相关ACLF和肝硬化的临床研究中，MSC受体年龄的影响是不可避免的。关于受体年龄对MSCs治疗效果的影响的数据有限。

最近，中山大学第三附属医院生物治疗中心的研究人员，在《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇题为：“The impact of recipient age on the effects of umbilical cord mesenchymal stem cells on HBV-related acute-on-chronic liver failure and liver cirrhosis”的临床试验综述。

方法：在这项回顾性观察研究中确定了接受UCMSCs治疗的符合 HBV相关ACLF和肝硬化标准的患者。根据世界卫生组织 (WHO) 的年龄标准（<45对≥45岁）将患者分为亚组。A组包括年轻 ACLF患者（<45岁），B组包括老年ACLF患者（≥45岁）。年轻的LC患者（<45岁）被分配到C组，D组包括老年LC患者（≥45 岁）。比较患者的临床特征、人口统计学、生化因素和终末期肝病 (MELD) 评分模型，为期24周。

ACLF诊断简述如下：ACLF可分为三种类型（A、B和C）：A 型：基于慢性非肝硬化肝病的ACLF；B型：基于代偿期肝硬化的ACLF；C型：基于失代偿期肝硬化的ACLF。我们在本研究中选择了A型ACLF。

结果：64名ACLF患者和59名LC患者参加了这项研究。与B、C组患者相比，A组患者在ALT、AST、TBIL、AFP、PTA和MELD评分水平方面均无明显优势。

然而，在输注UCMSC4周后，C组患者TBIL和ALT水平的中位下降和累积下降幅度大于D组患者。

对于老年患者（≥45岁），ACLF患者TBIL的累积下降和中位下降明显大于UCMSC治疗后的LC患者。然而，在UCMSC治疗期间，ACLF患者ALT水平的中位下降明显大于LC患者。

详细结果表单

UCMSCs对ACLF患者的治疗效果因ACLF组患者的年龄而异。为了了解患者年龄是否影响UCMSCs的疗效，我们比较了A组（年龄<45岁）与B组（年龄≥45岁）在慢加急性肝衰竭患者中的结果（图1）。

图1

不同观察周内年轻肝衰竭患者与非肝衰竭患者UCMSCs治疗效果比较。A组：肝功能衰竭患者（年龄<45岁）；B组：肝功能衰竭患者（年龄≥45岁）；TBIL总胆红素。

为了解患者年龄是否影响UCMSCs在肝硬化患者中的疗效，我们比较了C组（年龄<45岁）与D组（年龄≥45岁）的结果，疗效因患者年龄而异（图2）。

图2

年轻肝硬化患者与老年肝硬化患者不同观察周UCMSCs治疗效果比较 C组：肝硬化患者（年龄<45岁）；D组：肝硬化患者（年龄≥45岁）；TBIL总胆红素。

在第1周至第4周和第4周，C组（年龄<45岁）的ALT水平的中位数和累积下降幅度大于D组（年龄≥45岁）（p<0.05）。然而，在其他三个时间点没有发现明显的差异。

同样，C组MELD评分在W4-W12的中位数下降幅度也大于D组，并且在W24累积下降幅度大于D组（p <0.05）（表3和4）。

表3

ALT丙氨酸转氨酶、AST谷氨酸-草酰乙酸转氨酶、TBIL总胆红素、PTA凝血酶原时间活性、终末期肝病MELD模型、 AFP甲胎蛋白。BD B组对比D组，CD组C对比D组。

表4UCMSCs对各参数累积下降的疗效对比分析

表4

为了研究UCMSCs对年轻ACLF衰竭或肝硬化患者的治疗效果，我们比较了A组和C组的结果（图3）。

图3

比较A组和C组在不同时间点TBIL水平的中位数和累积下降。A组和C组之间TBIL水平的中位数下降。A组和C组之间TBIL水平的累积下降。A组：肝衰竭患者（年龄<45 岁）；B组：肝硬化患者（年龄<45岁）；TBIL总胆红素。

为了进一步了解UCMSCs对老年HBV相关ACLF合并肝硬化患者的治疗效果，我们将ACLF组（B组）中45岁及以上患者的结果与老年肝硬化患者（组D)（图4）。

图4

B组和D组在不同时间点TBIL水平的中位数和累积下降的比较。a B组和D组之间TBIL水平的中位数下降。B组和D组之间TBIL水平的累积下降。B组：肝功能衰竭患者（年龄≥45岁）；D组：肝硬化患者（年龄≥45岁）；TBIL总胆红素。

我们前期的研究结果表明，UCMSCs对HBV相关的ACLF和肝硬化也有很好的治疗作用，并且可以通过延长UCMSCs疗程来增强其治疗效果。

间充质干细胞治疗肝衰竭的主要机制：间充质干细胞可通过细胞迁移到肝脏部位、肝原性分化、免疫调节和旁分泌机制来促进肝脏再生和修复肝损伤。在体内，MSCs对肝细胞发挥免疫调节、抗炎、抗纤维化、抗氧化和抗凋亡作用。

本次临床研究表明影响干细胞移植治疗肝衰竭和肝硬化的因素包括有：确定最佳干细胞来源、干细胞移植的最佳途径以及注射干细胞的剂量和频率。其中MSC受体的微环境会影响间充质干细胞的移植治疗的疗效。需要考虑可能影响MSCs治疗效果的受体因素（受试者年龄）。根据我们以往的研究表明，通过延长疗程来增加MSCs的用量，可以提高UCMSCs在肝硬化患者中的疗效。

因此，同样的UCMSC治疗肝硬化患者未能达到治疗肝衰竭患者同样满意的效果；年龄≥45岁的肝硬化患者尤其需要考虑个体化精准治疗。

小结：总之，UCMSCs对HBV相关的慢加急性肝衰竭和肝硬化的治疗效果在一定程度上因患者年龄而异。在UCMSC临床使用之前评估患者年龄是必要的。个性化精准UCMSC治疗对于HBV相关终末期肝病患者至关重要。

参考资料：Zhang, K., Sun, H., Cao, H. et al. The impact of recipient age on the effects of umbilical cord mesenchymal stem cells on HBV-related acute-on-chronic liver failure and liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther 12, 466 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02544-x.