世界阿尔茨海默病日丨干细胞疗法用于治疗阿尔茨海默病的临床试验

9月21日是“世界阿尔茨海默病日”，1910被命名为阿尔茨海默病。今年世界阿尔茨海默病日的主题为“知己知彼 早防早智——携手向未来”。全世界患有老年痴呆人数5000万人，其中大多数是老年人。根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，AD是世界第五大死亡原因。

世界老年痴呆症日与大脑拼图

图源：视觉中国

记忆力减退、情绪波动和功能障碍是阿尔茨海默病 (AD) 的常见征兆。

脑成像、身体和认知检查、实验室测试和病史用于诊断AD。

AD的危险因素包括载脂蛋白E4（APOE4）基因型和创伤性脑损伤、家族史和年龄、肥胖、糖尿病、高胆固醇血症、高血压和文盲。

AD最普遍的原因是产生淀粉样前体蛋白 (APP)、早老素2 (PSEN2) 和早老素1 (PSEN1) 的基因突变。

目前，药物治疗和非药物治疗，如身体、社交和认知活动，都应包括在治疗计划中。但是传统疗法只能控制早期的一些症状。因此为AD寻求新的治疗方式，已经迫在眉睫。

近年来，干细胞疗法在治疗AD方面取得了显著进展，临床研究的多项改进表明了这一点。为多谱系活动而进行的自我生成、倍增、除法和重新编程是它们众多惊人的能力之一。因此，它们可以以这种方式集成到现有的神经网络拓扑中。他们还开始提高大脑中乙酰胆碱的含量，从而通过治疗提高记忆力和认知能力。

2022年发表在《Wiley Online Library》杂志上发布了一篇关于干细胞治疗阿尔茨海默病的文章，文章内容综述干细胞疗法用于治疗和管理阿尔茨海默病的综合评价。

在这篇综述中将涵盖所有干细胞，如间充质干细胞、胚胎干细胞、诱导多能干细胞和神经干细胞。还讨论了AD的临床试验。最后，在正在进行的临床试验中讨论了干细胞的局限性，未来干细胞疗法可用于治疗AD。

神经元干细胞 (NSC)、胚胎干细胞 (ESC)、间充质干细胞 (MSC) 和诱导多能干细胞 (iPSC) 是目前用于AD研究的细胞之一。目前，有两种方法可用于治疗AD患者。第一个是刺激原生干细胞的产生，第二个是将干细胞移植到受损细胞或组织中以恢复它们。

用于AD的各种干细胞如图1

图1：各种干细胞用于对抗阿尔茨海默病。骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、人类胚胎干细胞、脂肪组织衍生间充质干细胞、诱导多能干细胞、神经干细胞、神经祖细胞，嗅鞘细胞，内侧神经节隆起样祖细胞，具有去除AD脑中淀粉样蛋白沉积的潜力。

胚胎干细胞在治疗AD中临床应用价值：当胚胎干细胞 (ESC) 由多能胚泡的内部细胞团形成时，它们被表征为多能细胞，因为它们可以分化成外胚层、中胚层和内胚层细胞形式，以及其他细胞类型。根据该研究的结果，ESCs通过转化来自基底前脑神经元的γ-氨基丁酸神经元和胆碱能神经元，有效改善了AD大鼠的空间学习和记忆，发现这些神经元在改善空间学习和记忆方面是有效的。

由于畸胎瘤形成不良、免疫反应不可预测和排斥反应，胚胎干细胞 (ESC) 的临床用途有限。胚胎干细胞发育成任何细胞类型的能力是它们所拥有的最显著的优势。ESCs在不同方向上的分化潜力和ESCs形成肿瘤的能力都是在研究和临床实践中使用它们的重大缺点。

神经干细胞在治疗AD中临床应用价值：成人大脑内的多能神经干细胞 (NSC) 存在于颗粒下区 (SGZ) 和脑室下区 (SVZ)。NSCs可以分化成细胞，包括神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。NSCs可能还与ESCs和iPSCs、死后和胎儿新生儿脑组织不同或有区别。在动物AD模型中，移植的NSC被区分为发达的脑细胞形式。移植的细胞应分散在人造组织中以进行足够的神经元替代，然后将其引入宿主大脑的功能环境中。

NSC移植结束后获得的旁分泌结果确保了对细胞替代的鼓励，就像在其他干细胞中一样。为了挽救AD中的认知功能，从NSC发出的脑神经营养因子 (BDNF) 中获得显著。此外，据说NSC移植具有神经再生、神经保护和免疫调节作用。使用NSC移植的进一步研究保证了肿瘤发生和功能恢复。

间充质干细胞在治疗AD中的临床应用价值：作为多能细胞，间充质干细胞可以分化成多种细胞类型，如骨髓间充质干细胞（BMSCs）、脐带间充质干细胞（UC-MSCs）、脂肪来源间充质干细胞（AD-MSCs） , 和羊水MSCs (AF-MSCS）都是间充质干细胞中的一种。

间充质干细胞在治疗小鼠AD模型时，研究表明，UC-MSCs可以增加定期探索并有助于防止认知功能下降。间充质干细胞是应用最广泛的干细胞。因为与其他类型的干细胞相比，如果在标准交付之后获取 MSC，则相对容易选择和管理。与其他干细胞相比，MSCs也相对便宜，使其成为研究的有吸引力的选择。尽管存在伦理问题，但它们被用于许多 AD 研究项目，特别是生产性脐带血库，因为MSC具有最显著的再生潜力。

诱导多能干细胞在治疗AD中的优势：共有四种不同的转录因子，即OCT4、SOX2、c-MYC和KLF4，在产生诱导多能干细胞方面具有活性。每个转录因子负责一个特定的功能（iPSCs）。它们可以由异源人类细胞制成，可以发育成任何细胞，例如神经胶质细胞或神经元，因此可用于研究。尤其是IPSC，有可能在各种应用中发挥重要作用，包括AD的治疗和疾病的建模。这是因为它们能够克服与免疫排斥相关的限制以及在人类中使用其他干细胞类型的伦理困难。

目前全球已开展大量有关干细胞治疗老年痴呆的临床试验，截止2022年9月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库中已有8项针对干细胞疗法治疗老年痴呆的研究。

表1提到了干细胞治疗AD的具体临床试验结果

AD发病机制涉及的过程包括增殖、凋亡、血管生成、炎症、免疫调节等。提出干细胞移植可以改变这些过程，从而修复神经功能障碍并带来神经行为功能的改善。

1、Aβ斑块的去除

2、免疫调节作用

3、抗炎作用

4、对细胞凋亡的抑制作用

5、神经发生

6、血管生成

尽管近年来再生医学研究取得了长足的进步，使用干细胞作为治疗选择越来越受欢迎，因为它们具有靶向特定途径和改善患者预后的能力。许多人正在转向AD的干细胞疗法，即使它仍处于早期阶段，它的治疗也越来越复杂。

我们相信，今后随着AD受试者人群的不断扩大，科研工作者通过获得更多临床试验数据，使得干细胞治疗老年痴呆的方法变得更加完善。

多数科学家认为，干细胞疗法是目前治疗老年痴呆症的研究热点，也是当前和未来的治疗方向，也是最有可能成为对抗脑健康杀手的有力武器。

我们相信，随着医学技术的不断进步，科学家们必将在不久的将来，让干细胞疗法成为治疗老年痴呆的有效方法。

参考资料：https://doi.org/10.1002/agm2.12216