南佛罗里达大学医学院：通过干细胞疗法可以隔离帕金森病的炎症

帕金森病 (PD) 是最常见的神经退行性疾病之一，在40岁以上的男性和女性中的发病率分别为每100,000人有61.21人和37.55人。医学研究者不断的在调查这种疾病的决定因素；然而，其病理生理学似乎是多因素的，具有各种遗传成分和环境因素，同时神经系统老化，增加了患该疾病的风险。该疾病的典型特征是基底神经节中的多巴胺能 (DA) 神经元死亡，但神经变性超出了该结构，导致运动迟缓、静息性震颤和僵硬等症状。

黑质和多巴胺能神经元，说明

近日，南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院在《MDPI》杂志发表了一篇《通过干细胞疗法隔离帕金森病的炎症》的综述，该综述目的是探讨关于神经炎症主题的最新研究，旨在了解干细胞疗法作为PD自然进展过程中引起的炎症损伤的潜在治疗介质的作用。

正如后面的部分将讨论的那样，目前传统的治疗方法通常会加剧神经炎症，因此找到一种可以隔离炎症并阻止PD进展的治疗方法将是该疾病管理的一项重大发展。

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病。这种疾病具有隐匿性和进行性，继发于多巴胺能信号的逐渐丧失和神经炎症恶化，影响患者的运动能力。炎症过程在PD病理学及其症状的发展中起主要作用。

目前，标准治疗包括左旋多巴-卡比多巴形式的外源性多巴胺治疗，或使用深部脑刺激器对皮质下基底节进行手术干预。不幸的是，具有讽刺意味的是，这些疗法可能会加剧本已促炎的环境。

图1展示了左旋多巴-卡比多巴和深部脑刺激对神经炎症的上述贡献。

图1. 帕金森病的治疗方法。帕金森病的典型治疗方式，如DBS和药物（左旋多巴和卡比多巴），可能通过优先刺激M1小胶质细胞分化和炎性细胞因子释放来放大PD的促炎环境。这些细胞因子还可以增加来自肝脏的急性期蛋白铁调素。干细胞可以通过旁观者效应发挥作用，通过将小胶质细胞分化转变为M2并增加抗炎细胞因子来最大限度地减少这种神经炎症。

另一种方法可能涉及干细胞的疗法。干细胞的疗法，无论是内源性的还是外源性的，通常都具有抗炎特性。替代策略，例如锻炼和饮食调整，也似乎在促进内源性和外源性干细胞诱导抗炎反应方面发挥重要作用，因此对包括帕金森病在内的神经炎症疾病具有独特的兴趣。

用目前的黄金标准疗法治疗患者并添加辅助干细胞疗法，以及上述生活方式的改变，可以理想地隔离炎症，从而阻止神经退行性变。

虽然大多数现有的PD疗法侧重于恢复DA神经元丢失或使用DBS来恢复基底神经节通路，但不断发展的证据表明PD是一种炎症性疾病，这促使使用抗炎疗法来改善PD进展。在临床和临床前人群中的几项研究表明，使用布洛芬、乙酰水杨酸和非甾体抗炎药等抗炎药可降低PD风险并减少纹状体DA神经元损失。

在临床研究中，α-突触核蛋白单克隆抗体BIIB054和PRX002的给药也显示出令人鼓舞的结果。因此，抗炎药物可能是治疗PD时需要考虑的重要疗法，无论是单独使用还是与其他PD疗法联合使用。

在PD中诱导抗炎反应的另一种有希望的途径可能是使用干细胞。干细胞的许多治疗作用源于它们在其他细胞存活分子中固有的分泌抗炎信号，被认为是旁观者效应。例如，间充质干细胞 (MSCs) 具有抗炎、抗凋亡和再生能力。ESC-MSCs和iPSC-MSCs可以抑制淋巴细胞和自然杀伤细胞增殖，也显示出基于免疫调节细胞的治疗的前景。如上所述，外泌体有望用于PD治疗。MSC衍生的外泌体具有抗炎、抗氧化和神经营养特性，最终导致PD动物模型的功能恢复。干细胞治疗的一个吸引人的特点包括它们在植入前被修改的能力，例如，促进抗炎作用。

表1列出了针对PD的临床前抗炎干细胞研究的完整列表，以及细胞类型、剂量和发现。

神经营养因子可能在干细胞治疗和神经退行性疾病中表现出保护特性。特别令人感兴趣的是，神经胶质细胞系衍生的神经营养因子 (GDNF) 可促进PD中通常受影响的多巴胺能神经元的存活。

GDNF信号传导很复杂，但重要的是，它与GDNF家族受体1α结合，后者随后与RET结合，促进神经元存活和可塑性。

由于动物模型的成功，已经完成了七项人体临床试验；GDNF通常通过壳核输注给药，并测量UPDRSIII评分，结果，一些患者的运动功能有显著改善，在安慰剂对照组的三项研究中，与治疗组相比有显著的差异。

运动和物理疗法是已知的关键策略，可促进内源性和外源性干细胞诱导抗炎反应，因此与伴随的干细胞疗法一起为PD提供潜在益处。

物理治疗和运动训练与抗炎活动显着相关，与年龄或整体健康状况无关。体育锻炼对许多慢性疾病都有好处，例如心血管疾病、癌症和神经炎症性疾病。即使是运动替代品，例如全身振动训练，也被证明可以减轻炎症并动员与血管健康相关的干细胞群。此外，最近的一项系统评价和荟萃分析强调了在控制运动类型、强度和运动量等变量时运动的抗炎作用，表明该机制与抗氧化指标的诱导有关。

动物模型和PD患者的运动都显示出减轻与PD相关的神经炎症过程的希望。接受单侧纹状体注射6-OHDA以诱导PD的大鼠模型表明，跑步机运动可下调小胶质细胞、星形胶质细胞和氧化物质的活化，并表明定期运动可以保持PD中的多巴胺水平。这种减少神经炎症的机制在MPTP诱导的小鼠中得到进一步阐明，其中跑步机运动下调Toll样受体2及其下游分子的表达，导致炎症标志物减少，如TNF-α、NF-kB、IL-1β和NADPH氧化酶，同时增强血浆多巴胺水平和多巴胺转运蛋白表达。适度运动还表明PD患者的TNF-α 水平降低。

除了神经炎症调节外，运动已被证明可以增强内源性NSC的活力。许多啮齿动物模型显示体育锻炼可触发内源性神经干细胞的增殖。在具有炎症诱导的海马抑制的小鼠模型中进行适度运动，可以特异性地恢复海马齿状区域的神经发生。

外源性干细胞也显示出与运动疗法有关的显著益处。例如，在接受骨髓移植的小鼠模型中进行锻炼可提高干细胞存活率和受体血细胞重建。此外，物理治疗被证明是与接受造血干细胞移植的癌症患者的炎症和存活率相关的一个关键方面。移植的外源性GABA能神经祖细胞与强化运动训练相结合可减轻神经性疼痛。

因此，综合考虑，运动疗法是未来研究PD的一个有前景的领域，具有隔离炎症相关细胞死亡并促进内源性和外源性干细胞反应的潜力。

饮食消费最近在神经炎症和PD研究中发挥了重要作用，其中食物摄入、补充和肠道微生物组可能具有减少炎症和增强干细胞存活和增殖的显着治疗潜力。

越来越多的证据表明饮食在抑制神经炎症中的作用。由高脂肪、低蛋白质和低碳水化合物组成的生酮饮食因其在神经保护和炎症反应中的潜在作用而引起了人们的兴趣。

这篇综述总结了目前和实验性的PD治疗方法，重点关注干细胞疗法，以解决在疾病进展过程中普遍存在的神经毒性和炎症。该疾病中所见的神经炎症是局部和外周炎症通路之间相互作用的产物，这些通路在其病理生理学中起着关键和相互交织的作用。

目前的黄金标准治疗，例如左旋多巴-卡比多巴和DBS，会加剧炎症，因此患者可能会受益于干细胞抗炎的治疗，例如移植人类干细胞或干细胞衍生的DA神经元。除了它们的抗炎特性外，这些治疗还受益于它们固有的多功能性，在某些情况下，它们既可以下调炎症，又可以促进再生。

参考资料：Int.J.Mol.Sci.2022,23(17), 10138; https://doi.org/10.3390/ijms231710138