《免疫学前沿》子刊发布：干细胞疗法是系统性红斑狼疮患者的希望

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病。虽然以往的研究已经证明SLE与免疫系统中的细胞失衡有关，包括B细胞、T细胞和树突状细胞等，但SLE的发病机制尚不清楚。因此，缺乏有效和低副作用的SLE疗法。

最近，间充质干细胞（MSC）治疗自身免疫性疾病，特别是SLE越来越受到关注。该疗法可通过促进Th2、Treg细胞增殖，抑制Th1、Th17、B细胞等活性来改善难治性SLE的体征和症状。可能与MSC或患者衍生的因素有关。所以，MSCs的治疗效果有待进一步证实。

2021年广东医科大学附属医院肾病研究所，在《Frontiers》免疫学前沿杂志发布了一篇《间充质干细胞治疗：系统性红斑狼疮患者的希望》的文章。

该综述从三个方面总结了MSC治疗在难治性SLE治疗中的现状以及MSC治疗无效的潜在原因。广东医科大学附属医院肾病研究所提出了各种可能有利于增强SLE中MSCs免疫抑制的MSC修饰方法。然而，它们在SLE患者中的安全性和保护作用仍需要进一步的实验和临床证据来证实。

在1960年代和1970年代，Friedenstein发现了一种可以在培养条件下分化并粘附在塑料上的细胞。1991年，Caplan将这些细胞命名为间充质干细胞 (MSCs)。然后，在体外分离和培养骨髓来源的MSCs (BM-MSCs)，并将其转移回患有血液系统恶性肿瘤的患者体内。本报告未观察到移植相关不良反应。自体BM-MSCs比同种异体BM-MSCs更容易获得，并且它们不会引起免疫排斥；因此，它们被用于疾病治疗。

然而，一项针对SLE治疗的自体MSC移植的临床研究表明，自体MSC增加了Treg细胞，但对疾病活动没有影响，并且不能减轻患者的临床症状。同种异体间充质干细胞移植比自体移植具有更广泛的治疗范围和治疗潜力。这种方法广泛用于治疗各种疾病，包括移植物抗宿主病 (GVHD)、骨关节炎和哮喘，以及受损组织的再生和修复。因此，MSCs的研究已经从基础研究转向临床应用，尤其是在SLE方面，如图1所示。

MSCs也可以成功地从脐带组织和胎盘中分离出来，这些MSCs的性质和功能与BM-MSCs相似；然而，与BM-MSCs相比，这些细胞表现出较低的免疫原性和更旺盛的增殖和分化能力。随后，对活动性和难治性SLE患者进行了数次同种异体MSC移植。一系列结果表明，SLE患者使用的免疫抑制药物剂量减少，死亡率显着降低。

间充质干细胞的免疫抑制作用对于间充质干细胞治疗至关重要。MSCs可以表达前列腺素E2 (PGE2) 、转化生长因子-β (TGF-β)、一氧化氮 (NO) 、C-C基序趋化因子配体2 (CCL2)、吲哚胺-吡咯 2,3-双加氧酶 (IDO) 、白细胞介素-10 (IL-10)和程序性细胞死亡-1 配体 (PD-L1和PD-L2) 。移植后的间充质干细胞可通过细胞间接触作用于组织或器官，分泌细胞因子和细胞外囊泡（EVs），进一步抑制促炎细胞因子的产生，发挥免疫抑制作用，如图2所示）。

先天免疫反应是体内抵御病毒入侵的第一道防线。最近的研究表明，先天免疫反应通过启动和维持适应性免疫反应在SLE进展中起着至关重要的作用。

巨噬细胞有两种功能状态，通常表现出（M1）和抗炎（M2）特性。在SLE中，巨噬细胞具有缺陷的吞噬能力并被异常激活，从而促进疾病进展。当与巨噬细胞共培养时，MSCs通过上调小鼠狼疮模型中巨噬细胞的抗炎分子和下调促炎分子来发挥免疫调节作用。

除了调节巨噬细胞极化外，该研究还表明，MSCs可以增强巨噬细胞的吞噬活性，从而减轻小鼠模型中的疾病活动。在其他疾病中，例如白血病，MSCs还可以通过重编程巨噬细胞来帮助宿主巨噬细胞修复受损的骨髓微环境。

目前在www.clinicaltrials.gov注册的间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究有42项，许多研究表明，MSC移植可以有效改善活动性和难治性SLE患者的临床症状；降低SLEDAI分数；降低蛋白尿、自身抗体和补体的水平；并逆转多器官损伤。

在一项异基因MSC移植用于15名活动性和难治性SLE患者，随访时间为17.2±9.5个月。没有报告严重的毒性或不良事件。所有患者均获得疾病缓解，一年内SLEDAI评分、抗dsDNA水平和24h蛋白尿水平显著下降。一年后，两名患者出现蛋白尿复发。这种方法是MSC治疗SLE的良好起点。随后，对难治性SLE异基因MSC移植的6年随访观察发现，所有患者都能很好地耐受治疗，肿瘤形成或感染的风险没有增加。此外，MSC治疗降低了SLEDAI评分、自身抗体水平、蛋白尿和增加血清白蛋白水平。最新的长期回顾性研究报道，MSC移植相关死亡率仅为0.2%，证实了MSC移植的有效性和安全性。

2022年开局，又添一项干细胞治疗的专家共识！《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》发表在2022年1月第26卷第1期的《中华风湿病学》杂志上。

专家共识明确表示，多项临床研究已证实间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮患者安全且有效。目前全世界约有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。异体间充质干细胞治疗重症难治性系统性红斑狼疮有效率达60%，使重症难治性系统性红斑狼疮患者5年病死率从原来的35%~45%下降至16%，且迄今为止未观察到移植相关的严重不良反应。间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效，改善了系统性红斑狼疮患者的生存质量和预后。

迄今为止，MSC疗法是SLE最有希望的治疗方法，特别是对于对传统疗法反应不佳的患者。

尽管大多数研究表明MSC移植可以改善SLE患者的病情，但也有少数研究表明MSC治疗无效。值得注意的是，自体BM-MSC移植后未观察到严重的不良反应。

2012年招募了25名SLE患者接受人脐带间充质干细胞（剂量2×108个细胞/人）治疗（NCT01539902）。然而，临床研究在治疗18名患者后终止，结果显示MSC治疗组的蛋白尿、血清白蛋白、补体、SLEDAI评分和肾功能水平与安慰剂组相比没有显着差异。然而，作者没有提供失败的具体原因。因此，MSCs的治疗效果必须在大规模临床研究中得到证实。

在过去的几十年中，使用MSCs治疗SLE有成功也有失败。没有证据表明MSC不安全或促进SLE的进展。导致MSCs治疗SLE无效的潜在原因有如下几项：SLE患者BM-MSCs缺陷、MSCs体外扩增、SLE患者微环境复杂。值得注意的是，许多其他疾病的研究已经证实，大多数静脉注射的MSCs可以在肺中被捕获和清除，这可能是MSC治疗无效的原因之一。

间充质干细胞具有很强的免疫调节可塑性，易受微环境影响，这也是间充质干细胞治疗无效的原因之一。因此，MSC修饰，例如遗传和预处理修饰，可以避免环境的影响。前者通过插入基因改变MSCs，而后者利用体内化学和/或物理因素改变MSCs ，从而过表达特定基因并提高疾病治疗的功效。修饰的间充质干细胞现在广泛用于治疗肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、骨和关节疾病等。

MSCs目前用于治疗活动性和难治性SLE患者，并取得了一系列有希望的结果。然而，间充质干细胞并不总是表现出很强的免疫抑制功能，在多种因素的影响下可能会失去治疗效果。出现这种情况的原因可能是：SLE患者BM-MSCs的缺陷、MSCs体外培养的影响、 SLE患者复杂的微环境。为了最大限度地发挥MSCs或源自 MSCs的 EVs在体内的治疗效果，MSCs需要通过各种手段进行预处理，包括促炎和抗炎细胞因子，改善其衰老，增强其迁移和归巢能力。

MSC修饰也必须确认，以确定MSC基因是否会发生突变，或者MSCs的移植是否会长期对身体造成伤害，包括致瘤、致畸等严重问题。从长远来看，MSC修饰可能会提高MSCs在自身免疫性疾病中的治疗效果，特别是在SLE中。

随着研究的进展，干细胞疗法在治疗其他自身免疫性疾病方面也逐渐崭露头角。最终解决部分慢性病、组织修复与再生方面的问题。未来有望从根本上改变目前的医疗困局。

参考资料：https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728190