世界银屑病日|治疗银屑病的干细胞疗法都有那几类？

2006年国际联合会银屑病协会(IFPA)在美国华盛顿组织召开了第一次世界银屑病大会，并确定每年的10月29日是“世界银屑病日”。今年世界银屑病日主题是: United we tackle Mental Health，我们携手并肩，改善心理健康。

银屑病是一种常见的免疫介导的炎症性疾病 (IMID)，具有显著的发病率并对受影响个体的生活质量产生不利影响。它与重要的医学疾病有关，包括银屑病关节炎 (PsA)、代谢综合征、抑郁症和心血管疾病；牛皮癣患者的死亡率高于一般人群。导致疾病发病机制的遗传、表观遗传、免疫和环境因素之间复杂的相互作用尚未完全清楚。

2006年由国际银屑病协会组织召开的“第一次世界银屑病大会”在美国华盛顿华盛顿召开，大会对银屑病也达成了以下共识：

　　1、银屑病是由免疫介导的疾病;

　　2、世界任何种族、任何年龄、任何性别均可患银屑病，女性患者略多于男性;

　　3、银屑病无传染性;

　　4、银屑病患者病情程度差异很大，皮损可以干裂和出血，可以有持续的瘙痒，但无躯体疼痛，也不会使身体虚弱;

　　5、有很多对症治疗方法，但没有一种方法对每一个人都有效，更没有根治的方法;

　　6、有些治疗可以引起严重副作用，治疗费用又很大，使得患者生活质量降低;

　　7、银屑病有自然周期，有时减轻，有时加重;

　　8、银屑病患者有强烈的情绪反应，如苦恼、生气和压抑等;

　　9、银屑病患者由于他们患此病而被一些人们排斥和轻视;

目前有针对银屑病发病机制中关键免疫途径的生物疗法的出现，如肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素 (IL)-17和IL-23，已经彻底改变了严重疾病的治疗前景。这些疗法可以显著改善银屑病患者的疾病负担和生活质量。

然而，靶向治疗并不能治愈；它们的局限性包括在某些个体中缺乏临床反应、随着时间的推移疗效降低以及偶尔出现显著的不良反应。因此，越来越多的银屑病患者对多种生物和非生物系统疗法无效。这强调了对更先进的、可能是治愈性的治疗选择的迫切和日益增长的需求，包括治疗严重银屑病的非药物方法。

银屑病形成阶段的治疗

细胞疗法包括使用从受影响个体（自体）或供体（同种异体）分离的体细胞（干细胞、祖细胞或原代细胞）来治疗潜在疾病。在IMID中使用或可能使用的各种类型的体细胞包括造血干细胞 (HSC)、间充质干细胞或基质细胞 (MSC)、多向分化耐压 (Muse) 细胞、成纤维细胞、诱导多能干细胞 (iPSCs)、调节性T细胞 (Tregs) 和嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞。

过去二十年见证了细胞疗法临床试验和商业化的快速发展，因此，似乎有理由和动力来探索在银屑病中使用细胞疗法，特别是对于目前可用疗法难以治疗的患者。

本综述讨论了细胞疗法的以下三个关键方面：（i）IMID的细胞疗法类型；(ii) 关于使用细胞疗法治疗银屑病的累积数据；(iii) 银屑病细胞疗法的未来方向。

图1：在银屑病中使用或可能使用的细胞疗法类型。细胞疗法可以是同种异体的（从供体到患者的细胞）或自体的（患者自己的细胞）。可以从各种组织中获得不同类型的体细胞，在符合良好生产规范标准的实验室中分离和扩增，并在治疗时全身给药给患者。成纤维细胞和Muse细胞是从真皮中分离出来的，而MSC可以很容易地从脂肪组织或骨髓中分离出来。大车; 嵌合抗原受体T；iPSC，诱导多能干细胞；MSC，间充质基质或干细胞；Muse，多向分化的耐压细胞；Treg，调节性T细胞。

目前许多其他形式的细胞疗法可能用于治疗银屑病，尽管这些目前尚未在IMID中进行测试。这些包括成纤维细胞、Muse细胞、iPSC细胞、HCST细胞、MSCs细胞。

成纤维细胞：成纤维细胞通过旁分泌作用表现出与MSCs相似的特性，具有免疫调节和再生特性，通过细胞外基质的沉积和瘢痕组织的形成在伤口愈合中发挥重要作用。因此，成纤维细胞可被视为 MSCs的替代品，用于免疫调节细胞治疗，目前成纤维细胞尚未在患有IMID的人身上进行测试，但通过使用IMID小鼠模型（包括 I 型糖尿病、自身免疫性关节炎、斑秃和MS）的大量临床前研究，它们的治疗潜力已经得到了突出。

多向分化的耐压细胞：Muse细胞是多能干细胞，天然存在于间充质组织中，具有再生、抗炎、抗凋亡、抗纤维化和免疫调节特性。Muse细胞具有免疫调节特性，通过TGF-β1和调节巨噬细胞向M2表型发挥作用，这使它们成为银屑病的有吸引力的治疗选择。迄今为止，Muse细胞已在心肌梗塞的早期试验中临床使用，证明了安全性和有效性。

调节性T细胞：Tregs通过控制对自身抗原和非自身抗原的反应来调节或抑制其他免疫细胞，从而有助于预防自身免疫和限制慢性炎症。它们通过抑制性细胞因子（例如IL-10）、细胞溶解（通过颗粒酶A/B和穿孔素）、代谢破坏和调节树突细胞成熟或功能以及淋巴细胞激活基3与MHCII类分子结合来发挥这些功能。

Tregs过继性细胞疗法临床转化的快速进展得到了各种自身免疫性疾病临床前模型的支持，这些模型证明了Tregs独特的FOXP3+免疫抑制子集的治疗潜力。迄今为止，已有50多项有效和已完成的临床试验测试Tregs对IMID的安全性和有效性，包括寻常型天疱疮、SLE、IBD、自身免疫性肝炎和哮喘。

嵌合抗原受体-T细胞疗法：CAR-T细胞是通过将基因工程CAR融合蛋白通过慢病毒或逆转录病毒载体转移到自体 T 细胞中而获得的。CAR-T细胞疗法已用于治疗血液系统恶性肿瘤，尤其是B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和骨髓瘤，并且正在考虑用于治疗对检查点抑制剂耐药的黑色素瘤。然而，它在短期内具有细胞因子释放综合征和神经毒性的显著风险，并且由于免疫效应物的消耗而导致长期免疫缺陷。

诱导型多能干细胞：基于体细胞的治疗的主要限制之一是临床应用后分化细胞的有限寿命不可避免地导致治疗效果随着时间的推移而下降。一项革命性的技术为这个问题提供了解决方案——iPSCs可以使用重编程因子（Oct-4、Sox-2、Klf-4和 c-Myc）从任何体细胞（例如成纤维细胞）中产生，并且可以分化成具有以下特征的特殊细胞类型无限扩张，因此类似于胚胎干细胞。

目前诱导多能干细胞临床应用范围包括心血管疾病、神经系统疾病、GVHD和眼科疾病，如年龄相关性黄斑变性。需要谨慎，因为如果直接运用未分化的增殖iPSC，由于其高度增殖性和广泛的分化潜能，它们可能形成恶性畸胎瘤。然而，iPSC作为各种皮肤疾病的再生和免疫调节细胞疗法具有巨大的前景。

HSCT用于治疗多种恶性和非恶性疾病。它涉及在清髓和/或清淋巴细胞治疗后静脉输注同种异体或自体HSC。

在过去的25年里，自体HSCT越来越多地用于治疗IMID患者，包括MS、SS和其他风湿病和克罗恩病，尽管有现代治疗方法，但一些患者的疾病控制持续不佳，预期寿命可能会缩短。在这些“难以治疗”的患者中，HSCT已被探索为一种强化的疾病控制手段，作为一种具有长期有效性的“一次性”治疗。在一些IMID，如重度复发缓解型MS和SS，随机对照试验 (RCT) 支持HSCT的持续益处，而在其他IMID中，似乎将疾病活动重置到可控水平。

相反，自体HSCT似乎不能治愈银屑病；复发很常见，可能在移植后10年以上发生。迄今为止，在接受自体HSCT治疗的11名银屑病患者中，5名在移植后2年内复发，1名在13年后复发。值得注意的是，即使银屑病复发，与移植前状态相比，它的病程似乎更良性，临床上更不严重。自体HSCT后银屑病的缓解归因于预处理方案的骨髓和淋巴清除作用以及移植后免疫重建的改变和缓慢。

由于并发症发生率较高（包括GVHD），异基因HSCT很少应用于IMID，但已经在多种疾病中实现了长期反应，并且可能治愈。尽管自体和异体HSCT有报道对严重银屑病有益，有时甚至可以明显治愈，但这主要是在其他巧合的“常规”适应症的情况下。

尽管同种异体HSCT治疗银屑病疗效的潜在机制仍然难以捉摸，但据推测，该过程所需的免疫抑制药物和免疫消融会耗尽自身反应性T细胞，而移植物则利用来自没有银屑病的供体的潜在非反应性T细胞群重建免疫系统。

因此，MSC疗法对于银屑病的细胞疗法可能是一种更有吸引力、更规避风险的方法。

间充质干细胞由具有免疫调节、血管生成、抗炎和抗凋亡特性的可自我更新、多能非HSCs组成。这些特性，再加上易于从人体组织中分离和逃避同种异体排斥的能力 , 使MSCs成为各种条件的理想细胞疗法，包括IMID，无需细胞毒性调节方案。

在免疫调节方面，间充质干细胞参与先天免疫和适应性免疫；它们的免疫调节功能是通过细胞间接触和涉及T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞的旁分泌活动与免疫细胞相互作用来发挥的。包裹在细胞外囊泡中的MSC分泌组包括多种细胞因子、生长因子和趋化因子，包括转化生长因子 (TGF)-β1、TNF-α、前列腺素-E2、干扰素-γ、成纤维细胞和肝细胞生长因子、吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶和一氧化氮等。

迄今为止，间充质干细胞的安全性和有效性已在IMID的早期试验中得到证实，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、狼疮性肾炎、SS、GVHD、MS、I型糖尿病、自身免疫性肝炎和炎症性肠病）。

国外，一些MSC产品已被批准用于加拿大和新西兰的急性GVHD，包括Prochymal。尽管MSCs临床应用的知识和经验不断涌现，但细胞剂量和给药频率因试验而异，最佳给药方案尚未确定。

临床案例一：De Jesus报道了两名患有顽固性银屑病的患者，其中一名患有伴随的PsA，他们接受了自体MSCs的2到3次吸脂衍生ADSCs输注。尽管PsA无反应，但出现了具有临床益处的持久反应，即银屑病面积和严重性指数减少50-60%，持续157至292 天。没有令人担忧的安全信号。此外，即使银屑病最终复发，一名患者在MSC治疗后对依那西普（一种以前对他无效的生物制剂）有反应，因此表明MSC可用作辅助治疗。

临床案例二：陈等评论了两个案例。首例为35岁男性，患有弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 并伴有银屑病，曾两次接受自体HSCT 治疗；牛皮癣在复发前的预处理方案后两次都有短暂的改善。移植未能成功控制DLBCL。然后，患者接受了一次输注UC-MSCs作为辅助治疗。淋巴瘤和银屑病均已缓解并至少保持5年。

第二例涉及一名患有顽固性银屑病18年的26岁女性。3次输注UC-MSCs专门用于治疗银屑病，其产生的清除率至少保持4年，另外两次输注。UC-MSCs似乎是安全的，并且在这些情况下似乎具有缓解潜力。

临床案例三：王等人使用5次输注具有免疫调节和抗炎特性的同种异体牙龈间充质干细胞来治疗一名19岁的男性，该男性患有严重的斑块状银屑病，全身治疗无效。第五次输注后银屑病消失，三年后患者的银屑病仍然消失。

这些对MSCs在治疗银屑病的有效性和相对安全性方面令人鼓舞的观察导致了目前的8项I-II期临床试验（7项在中国，一项在韩国；三项使用ADSC，五项使用UC-MSC，均为同种异体） （表2）。

表2

其中中南大学湘雅医院在2022年8月份在NATURE子刊《signal transduction and targeted therapy》发布了间充质干细胞治疗银屑病最新临床研究结果。

该临床试验经过国家卫健委批准，在clinicaltrials的临床注册号为NCT03765957。

国家对此病也是相当重视，目前已知国家批准的干细胞疗法干预银屑病的项目有5项：卫健委备案批准的有4项，中国临床试验注册中心登记有1项，并且有些项目已开展研究。

随着对当前生物和非生物系统疗法难以治愈的银屑病患者人数持续增加，并且针对该疾病的新药理学方法的管道开始缩小，转向新的整体方法和先进的治疗方法来治愈是很重要的。在对先进疗法的所有兴趣中，应该注意的是，干细胞疗法近年来成为是治疗严重银屑病的新途径，尽管可能无法治愈。分层药物提供有针对性的积极主动的方法来管理银屑病，再加上生活方式的改变和对疾病途径的理想早期时间干预，也可以提供长期缓解。

就目前的各项研究与实验来看，干细胞疗法能够从银屑病的发病原因入手，通过调节银屑病患者的免疫系统以及修复患者的受损伤的皮肤，从而实现对银屑病的有效干预。而在干细胞干预银屑病方面，国家也给予了相应的支持。相信，在不远的未来，干细胞疗法必将在银屑病领域进行全面临床应用，给广大银屑病患者带来福音。