作者｜欧阳聿华。

中山大学生物学博士，长期从事于高通量测序、细胞治疗和健康管理领域。

前言 /

2017年1月，国务院医改办会同国家卫生计生委等8部门联合下发的一份通知明确，综合医改试点省(区、市)和公立医院改革试点城市的公立医疗机构要率先推行药品采购“两票制”，鼓励其他地区执行“两票制”，以期进一步降低药品虚高价格，减轻群众用药负担。

巨变中的药品行业

“两票制”是指药品从药厂卖到一级经销商开一次发票，经销商卖到医院再开一次发票，以“两票”替代目前常见的七票、八票，减少流通环节的层层盘剥，并且每个品种的一级经销商不得超过2个。

2018年3月，国家医疗保障局正式成立，属于国务院的直属机构。而由文牧野执导、徐峥主演的《我不是药神》于2018年7月在国内上映，该电影也刺激了社会大众对药价的讨论，也坚定了高层们对药品价格进行改革的信念，而各路资本在那个时间段仍然挥舞着人民币加大对药品企业的资本投入......

然而，自2018年11月《4+7城市药品集中采购文件》发布以来，药品集采工作已经进行了四批五轮，药物价格正在逐渐走入惠民的时代，这对于许多已经投入巨额资金开展药品研发的企业而言，却并非好事，恒瑞股价的腰斩就已经很说明了问题。

集采对于药物价格的影响是显而易见的，药价的拐点也已经出现在了数据统计之中。

然而，对于一些新兴医疗技术催生的生物药和化药而言，目前暂时是入不了国家集采的范围的，尤其是一些罕见病的特效药物。国内9月上市的CAR-T细胞药以120万RMB的天价刷新了大众的认知，但这还不是最贵的。接下来作者就带着大家盘点一下，国内外还有哪些天价药。

国内已上市的天价药

（1）肿瘤基因靶向药物

说到天价药品，大家第一反应或许是自费类进口的抗癌药物。比如说，500元/粒的肺癌常用药易瑞沙；晚期非小细胞癌药特罗凯600元/粒；用于ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者治疗的赛可瑞900元/粒，是的，以粒来量价。

（2） PD-1等单抗类药物

接下来大家可能能想到的天价药，应该就是免疫检查点抑制剂类的药物了，比如PD1—PDL1靶点抑制剂。

2019年2月26日，国产抗癌药“拓益”（特瑞普利单抗注射液）（君实生物生产）正式开卖，北京大学肿瘤医院副院长郭军教授开出了第一张处方。这也是中国首个自主研发的PD-1单抗获批上市以来的第一笔销售单，两年期患者使用该药物一年大概得掏20万左右。

第一张国产PD1单抗处方

（3） CART等免疫细胞药物

2021年9月3日，国家药监局（NMPA）官网公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）已正式获批，比复星凯特的阿基仑赛晚了三个月，但是他们都是以CD19为靶点。

瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。这是药明巨诺首款获批上市的创新产品，成为中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品，从上市申请到获批上市一共历时一年。

而药明巨诺除了瑞基仑赛这款CART产品以外，还有一款以BCMA为靶点的产品也递交到了CDE。我们再看下药明巨诺还有哪些天价药物在开发之中呢？

药明巨诺产品管线

我们再回头看下三个月前，构成药明巨诺竞品的复星凯特靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品奕凯达®（阿基仑赛注射液）已于6月23日得到国家药品监督管理局已正式批准，该药品为中国首个获批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL。

阿基仑赛注射液上市一个月后，华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授和肖毅教授也开出了该药的第一张处方单。

至于瑞基仑赛注射液的市场定价，我估计应该不会比阿基仑赛便宜，2亿CAR-T细胞数量内的价格应该也得一百多万一针。

CAR-T药物目前主要应用在血液系统相关肿瘤，应用范围略显狭窄，其适应症中也仅有白血病在十大高发肿瘤之列。

而且CAR-T赛道内内卷也十分严重，目前海外上市5款CAR-T产品有4个是CD19靶点，5款产品包括诺华研发的Kymriah，吉利德研发的Yescarta和Tecartus，以及美国百时美施贵宝（BMS）研发的Breyanzi和Abecma。获批的适应症都为血液肿瘤，不包含实体肿瘤。同时与国内主要对手竞争复星凯特的CAR-T产品也是基于CD19靶点，此外科济制药、银河生物、华道生物等多家企业主要布局CD19，传奇生物则在BCMA靶点取得突破。

细胞治疗靶点情况

图源：nature/头豹研究院

随着越来越多CAR-T产品获批，该赛道竞争将日趋激烈，同质化竞争在所难免，寻找新兴靶点将成为突破口，同时，高昂定价也将导致细胞创新疗法商业化困难。

（4） 用于罕见病治疗的化学药

第四种类型的天价药，主要是用于一些罕见病治疗的，比如这两天上了热搜的诺西那生钠。

脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy，SMA)是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，在新生儿中发病率约为 1/6000-1/10000。根据起病年龄和运动里程的获得情况，SAM分为SMA-I型、II型、III型和IV型，如果不进行治疗，大多数SMA-I型的患儿无法存活到两岁。诺西那生钠注射液上市之前，此病属于无药可治的情况，国内及全世界范围内对SMA的治疗措施仅限于呼吸支持、营养支持、骨科矫形等辅助治疗方法。

诺西那生钠注射液（美国及欧盟注册商品名SPINRAZA），渤健公司（Biogen Idec Ltd）研发，2016年12月23日首次在美国获批，是全球首个SMA精准靶向治疗药物，目前，该药物已在欧盟、巴西、日本、韩国、加拿大等国家获得批准用于治疗SMA。2019 年 2 月 22 日，诺西那生钠注射液正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗5q 脊髓性肌萎缩症(SMA)，并成为中国首个治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的药物。

诺西那生钠（Spinraza）是一种反义寡核苷酸，可改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生产，属于一种基因疗法药物。诺西那生钠注射液通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，从而改善运动功能、提高生存率，改变SMA的疾病进程，该药物在2018年11月颁布的2018年国际盖伦奖（2018 International Prix Galien）中荣获"最佳生物技术产品"的荣誉。

诺西那生钠注射液（Spinraza）在美国的治疗费用相当昂贵，定价为12.5万美元/针，首年需要注射6次，治疗费用约75万美元，第二年的费用降低一半至37.5万美元。在国内该药目前售价为每支69.7万元，属于完全自费药物，已创下了中国药品售价的新纪录，一瓶约有 100 滴，1 滴价值人民币 7000 元。我们期待SMA药物能早日纳入国家或地方医保药品目录，帮助SMA患者家庭解决治疗负担，让保障罕见病患者用药真正成为现实。当然，我们更希望华大等基因公司能够开发出更完善的罕见病筛查PANEL，在当前国家放开生育政策的背景之下，降低罕见病患儿的出生率。

全球范围内有哪些天价药

（1）一针一千多万人民币的Zolgensma

美国药品价格跟踪网站GoodRx（https://www.goodrx.com/）曾经公布了全球10大最贵药物榜单。其中诺华的脊髓性肌萎缩症基因疗法Zolgensma（和勃健的诺西那生钠适应症一样）依然以212.5万美元（约合人民币1380万元）的天价高居榜首，被认为是世界上最昂贵的药物。

目前Zolgensma已经在全球近40个国家和地区获批，2020年实现9.2亿美元销售收入，涨幅达到150%。这个销售数字说明，罕见病也并不十分罕见；用得起该药的富人也不少，但是罕见病的筛查技术仍然不成熟。

值得一提的是，2020年5月，Zolgensma被纳入日本医保，患者只需支付30%费用。2021年3月，Zolgensma被纳入英国国家医疗服务体系价格方面，英国NHS与诺华公司达成了一定的协议折扣，但具体数额并没有对外公布。NHS对此表示，这是一项“对纳税人公平的价格”，并且已经与Zolgensma制造商诺华达成了“具有里程碑意义的交易”。

一千多万人民币一针的Zolgensma算是目前世界上排在价格降序首列的药物了，2岁以下的患病婴幼儿适用。患者仅需静脉注射一次就可痊愈，不需要反复治疗，但是一针见效。

（2） 437万人民币/年的Lumizyme

除了SMA疾病的天价药以外，还有年治疗费曾达到437万的Lumizyme（赛诺菲（Sanofi）旗下健赞（Genzyme）生产），美国FDA于2010年5月仅批准Lumizyme用于8岁及以上晚发型庞贝氏症患者的治疗，四年后，美国FDA批准扩大Lumizyme（α-葡萄糖苷酶，algucosidase alfa）适应症，用于所有年龄段或表型的庞贝氏症（Pompe）患者的治疗。

庞贝氏症（Pompe）是一种由溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因缺陷或功能障碍导致的渐进性、致衰性且往往致命性的罕见遗传性神经肌肉疾病，全球发病率估计为4万分之一，主要症状为心脏衰弱和骨骼肌无力，逐渐发展为呼吸衰竭，最终因呼吸衰竭死亡。该病因基因突变导致机体无法生成足够的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA），而GAA为正常的肌肉功能所必需。心脏和肌肉细胞利用GAA将糖原转化为能量，当GAA缺乏，糖原会在骨骼肌、平滑肌和心肌等组织细胞中蓄积，最终使心脏和肌肉衰竭。

Lumizyme是一种水解性溶酶体糖原特异性酶，其作用机理是作为一种酶替代疗法，取代有缺陷的GAA，降低糖原在心脏和骨骼肌中的积累。在美国，α-葡萄糖苷酶以2个不同的生产规模生产。160升规模（初试规模）生产的α-葡萄糖苷酶品牌名为Myozyme，4000升规模（最终生产规模）生产的α-葡萄糖苷酶品牌名为Lumizyme。根据所提供的部分生化和临床数据，FDA得出结论，认为以2种规模生产的α-葡萄糖苷酶（即Myozume和Lumizyme）具有可比性（comparable），α-葡萄糖苷酶的整体安全信息保持不变。

在美国以外，Lumizyme以商品名Myozyme上市销售，并已获超过65个国家批准。

（3）800多万人民币/年的首个基因治疗药——Glybera

Glybera，是世界上首个基因治疗药物，也是世界上使用最少的药物之一，也是世界上使用最少的药物之一。由荷兰UniQure公司（前身是阿姆斯特丹分子治疗公司，1998年从阿姆斯特丹大学独立出来）开发。

2012年10月，Glybera获得欧盟药物管理机构批准。2014年，Glybera正式上市，当时患者的年治疗费用大概需要800多万元人民币。2017年4月，即将迎来上市期限（10月25日）之际，UniQure却对外宣布，将不再申请延期。这意味着，这一艰难问世的药物即将退出市场！

该药物只在欧洲被批准用于脂蛋白脂肪酶缺乏，但是消费者并不止想要其覆盖这一种适应症。UniQure最近几个月不得不重组公司，将研发重点调整到具有竞争性的血友病B、帕金森病以及与百时美施贵宝的合作上面。

（4）年治疗费用500多万人民币的RAVICTI®

2021年8月16日，苯丁酸甘油酯口服液（商品名：RAVICTI®）参比制剂遴选申请获得国家药品监督管理局的正式批准，几年前该药的年治疗费用大概在五六百万人民币之间。

RAVICTI®主要用于尿素循环障碍（UCDs）患者的长期治疗。UCDs属于一种罕见且危及生命的疾病，目前在我国尚无有效的治疗药物。在其欧洲药品管理局（EMA）已批准的适应症中，有4种亚型ASS、ARG、OTC和HHH已列入2018年国家卫生健康委员会等五部门联合制定的《第一批罕见病目录》，并纳入国家卫生健康委办公厅印发的罕见病诊疗指南（2019年版）。

尿素循环障碍（UCDs）主要表现为新生儿期或之后出现的高氨血症。尿素循环的酶或转运体的先天缺陷会导致UCDs。该循环需要五种酶参与，氨甲酰磷酸合成酶1和鸟氨酸氨甲酰基转移酶在线粒体基质中，而其他酶在细胞质中（精氨酰琥珀酸合成酶、精氨酰琥珀酸裂解酶和精氨酸酶1）。另N-乙酰谷氨酸合成酶和至少两种转运蛋白是尿素循环所必需的。发病的严重程度和年龄取决于残余酶或转运体的功能，并与相应的基因突变有关。UCDs的症状与体内的氨水平相关。

（5）年治疗费用73万美金的Brineura

BioMarin的First-in-class酶替代疗法Brineura于2017年4月获FDA批准上市，用于治疗晚期婴儿神经元类神经脂类融合蛋白2型（CLN2）Batten病。治疗中需通过特殊手术植入储存器和导管（脑室内进入装置）将Brineura输送至患者脑脊髓液达到治疗的目的。

【功能与主治】2017年4月27日，美国FDA批准其适用于在3岁和以上有婴儿晚期神经元蜡样脂褐质沉积症2型(CLN2)症状性儿童患者减慢步行的丧失，也被称为三肽氨基肽酶1(TPP1)缺乏

【型号与规格】注射液：150mg/5mL(30 mg/mL)溶液

【用法与用量】推荐剂量是300 mg每间隔一周给药一次作为一个脑室内输注接着通过脑室内输注电解质 历时约4.5小时

由于缺少市场竞争，今年1月Brineura的价格再次调高，增长2.14%至28090美元，其年度花费也因此达到了约73万美元。

（6）59.4万欧元/年的体外干细胞基因疗法——Strimvelis™

最后，再介绍一下2016年被EMA批准上市的葛兰素史克公司生产的Strimvelis™，2016年8月，葛兰素史克公司宣布Strimvelis的售价为59.4万欧元（650000美元）。它是第一个用于治疗ADA-SCID的体外干细胞基因疗法，也是第二个被欧盟批准上市的基因疗法。Strimvelis™利用RV将ADA基因拷贝插入到患者骨髓提取的干细胞染色体中。然后将携带ADA基因的干细胞重新注入患者体内并可表达腺苷脱氨酶，从而修复患者的免疫系统。尽管临床结果显示Strimvelis™针对疾病的缓解率可达100％，但目前仍倾向于使用具有较低插入诱变风险的自失活逆转录病毒载体，如慢病毒载体。