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干细胞移植治疗糖尿病的临床研究现状及机制原理

发表时间：2022-03-30 17:08作者：杭吉干细胞科技

近几十年来，糖尿病(DM)已成为全球主要的公共卫生保健问题之一。据报道，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病患者人数可能会达到6.29亿。

糖尿病在成人患者中具有高发病率和高死亡率的特点，同时也是心血管等疾病的主要危险因素。此外，它还会诱发视网膜病变、神经病变和终末期肾脏病等不同器官的并发症，对人们的生命健康造成了严重的危害。

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糖尿病分为三型：1型糖尿病(T1DM)，2型糖尿病(T2DM)和妊娠期糖尿病。

1型糖尿病：由于胰岛素分泌不足导致的。比较常见的情况是机体内产生了抗胰岛β细胞的抗体，由于这些抗体的攻击，胰岛β细胞不能有效地分泌胰岛素。

典型症状为：多饮、多尿、多食和消瘦。多发生于儿童和青少年，但也可发生于各种年龄阶段。

二型糖尿病：T2DM是一种由外周组织胰岛素抵抗和胰岛素分泌型胰岛β细胞功能障碍而引起的与年龄相关的代谢疾病，占所有糖尿病病例的90%~95%。

典型症状为：疲乏无力、肥胖等。45岁以上人群中2型糖尿病的发病率较多，但2型患者也日渐年轻化。遗传背景，肥胖和缺乏运动是易患2型糖尿病的常见危险因素。

目前，糖尿病的治疗通常包括口服和注射抗糖尿病药物, 可以减轻高血糖症或暂时改善目标组织中的胰岛素敏感性，但它们既不能逆转胰岛素抵抗, 也不能逆转进展性和必然性的β细胞功能障碍。

糖尿病理想治疗方法是改善外周胰岛素抵抗同时促进胰岛β细胞再生。补偿和恢复分泌胰岛素的胰岛β细胞的功能是最有前景的方法。这种方法能控制血糖水平，并从成体细胞再生出具有分泌胰岛素功能的胰岛β细胞。

基于以上原理，近年来，来自不同成人组织的间充质干细胞(MSCs)在治疗糖尿病方面引起了很高的关注。

什么是间充质干细胞

干细胞是机体的起源细胞，也是形成人体各种组织器官的始祖细胞。而间充质干细胞属于中胚层的一类多能干细胞，具有强大的增殖能力和多向分化潜能，是干细胞的一个重要研究分支。根据Clinical Trials的登记，目前全球间充质干细胞临床研究数量已近1万项。

间充质干细胞是基质来源的非造血祖细胞，源自成体和新生儿的各种组织，如骨髓( BM)、脐带( UC)、脐带血液(UCB)、胎盘、牙髓和皮肤等，并能扩增。值得注意的是，各种来源的MSCs的生物学特性均有所不同。

根据不同来源获得的间充质干细胞的集落形成的频率、扩增特性、多向分化能力、免疫表型以及旁分泌功能，可确定其在临床上的不同应用。

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间充质干细胞具有多能性，自我更新能力和调节免疫应答的能力，因此，被认为是治疗许多疾病和受损组织再生的潜在治疗剂。例如，将MSCs诱导分化成胰岛素分泌细胞(IPCs)，促进胰腺再生和减轻胰岛素抵抗，为糖尿病治疗中胰岛细胞移植提供替代方案。

干细胞移植治疗2型糖尿病主要原理

间充质干细胞体外定向转分化为IPCs

现在一般认为，使用间充质干细胞改善2型糖尿病高血糖的主要机制是它具有分化为IPCs的潜能。

研究人员经过大量的实验研究，已经提出了基于不同来源的MSCs分化为IPCs的多步骤方案。并且葡萄糖耐量试验揭示了分化后的IPCs是通过葡萄糖调控的生理信号传导途径生成胰岛素。

间充质干细胞促进胰岛β细胞再生

除了分化成IPCs外, MSCs还可以迁移到受损胰岛细胞, 分泌具有旁分泌和自分泌活性的多种细胞因子和生长因子参与胰岛细胞的修复，从而促进胰岛β细胞的再生。

MSCs还能促进胰岛α细胞向β细胞的转分化。

间充质干细胞的免疫学特性

MSCs具有低免疫原性和免疫调节的性质，能保护胰岛β细胞，减少因自身免疫导致的损伤。

许多研究表明，MSCs在体外和体内对几种免疫细胞[不仅是T淋巴细胞，而且对B淋巴细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤细胞( NK)]都具有免疫调节或免疫抑制作用。

体外研究已经确定，MSCs通过细胞—细胞接触和可溶性因子来发挥免疫调节功能。MSCs通过分泌白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β(TGF-β)和人类白细胞抗原-G(HLA-G) 等可溶性抗炎性因子，抑制促炎性细胞因子分泌，从而抑制免疫细胞增殖，并将免疫细胞类型变为调节性克隆。

这些特性使得MSCs有希望成为自身免疫性疾病如2型糖尿病的新替代疗法。

干细胞治疗糖尿病临床最新研究进展

近年来，干细胞在多种类型的糖尿病临床试验中取得了可喜的成绩。截止2022年3月29日，美国国立卫生数（ClinicalTrials.gov）收录的干细胞治疗糖尿病的临床试验有135项。

多项针对研究1型糖尿病和2型糖尿病的临床研究结果显示干细胞治疗糖尿病具有一定的有效性和安全性，已经初步取得了比较好的效果。

干细胞移植治疗1型糖尿临床研究案例

早在2012年，我国南京大学医学院附属鼓楼医院于《J Clin Endocrinol Metab.》发表临床试验结果，试验对象为中国新发I型糖尿病患者，共有13名新发I型糖尿病患者参与，其中10名为糖尿病酮酸症。试验结果显示，自体造血干细移植能调节免疫活性细胞和改善β细胞的功能。

△自体造血干细胞移植治疗新发1型糖尿病的疗效和安全性研究

同年，上海交通大学医学院附属瑞金医院报道的一项临床研究表明，自体造血干细胞通过改善胰岛β细胞功能，使28例1型糖尿病患者中的15例 (53.6%) 完全停用外源性胰岛素，其中起病时不伴酮症酸中毒的患者临床缓解率高于起病时伴酮症酸中毒者。

2017年，中南大学湘雅二医院在全球率先启用“干细胞教育治疗法”用于治疗儿童1型糖尿病病患。来自中国、美国、西班牙、澳大利亚等国家的青少年接受治疗，在治疗后，他们胰岛素用量有所降低和C肽下降速度较对照有所延缓，有的甚至在随访的15个月期间，完全脱离胰岛素治疗。

干细胞移植治疗2型糖尿病临床研究案例

在T2DM的治疗中, 对10例患者移植胎盘源性MSCs后发现患者的肾脏和心脏功能得到了改善，胰岛素的日均剂量也有所减少[1]。此外, 对WJ-MSCs的研究也证实了代谢控制和β细胞功能的改善[2]。

另一项研究将UCB-MSCs细胞通过微导管注入3例不同糖尿病史的T2DM患者的背侧胰动脉后，患者的C-肽水平均升高, 对胰岛素的要求都有所降低[3]。

为了探究给药途径是如何影响临床疗效的，Sood等[4]将自体骨骼MSCs分别通过胰十二指肠动脉、脾动脉和外周静脉等途径注入21名患者体内。

结果表明, 静脉注射组没有可辨别的归巢, 临床结果也无显著改变或改善。说明此方法在T2DM患者中无效。胰十二指肠动脉组归巢效果最为明显, 目标患者的胰岛素剂量需求显著减少。

这证明, 将干细胞递送到胰腺是实现治疗功效的重要先决条件。

另一方面, 在临床研究中, 干细胞治疗使用的注射剂量与治疗效果之间存在直接关系。

最近的研究也证实了同种异体BM-MSC治疗T2DM的剂量反应关系, 在使用0.3×106 ~2.0×106个/Kg的MSCs进行治疗后,

表明注射较高剂量的干细胞治疗效果更佳[5]。与安慰剂相比, 在所有时间点, MSCs的剂量越高, HbA1c水平的降低越大。

干细胞移植治疗糖尿病的挑战和未来展望

大量的研究显示，间充质干细胞在治疗2型糖尿病上具有极大的潜力。但是, 还有许多障碍需要克服。

①首先, 我们需要建立间充质干细胞的标准化生产流程, 包括间充质干细胞的来源、培养基、传代等。

②如何建立高效率的MSCs扩增体系满足临床需要, 同时保持高扩增和转分化的潜能这些都需要进一步研究。

③其次, 间充质干细胞的给药途径、剂量、给药间隔和频率需要不断优化, 以得到最佳的治疗方案。

④同时不断发掘新的MSCs疗法, 比如将间充质干细胞衍生的外泌体应用到2型糖尿病的治疗上。

综上所述，随着研究的不断深入和临床技术的不断成熟，相信干细胞移植治疗糖尿病的光明前景会被更加广泛的证实，并为饱受糖尿病折磨的病人带来重生。

参考文献：

[1]:Jiang R, Han Z, Zhuo G, Qu X, Li X, Wang X, et al. Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type 2 diabetes: a pilot study. Front Med-Prc 2011; 5(1): 94-100.

[2]:Liu X, Zheng P, Wang X, Dai G, Cheng H, Zhang Z, et al. A preliminary evaluation of efficacy and safety of Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation in patients with type 2 diabetes mellitus. Stem Cell Res Ther 2014; 5(2): 57

[3]:Tong Q, Duan L, Xu Z, Wang H, Wang X, Li Z, et al. Improved insulin secretion following intrapancreatic UCB transplantation in patients with T2DM. J Clin Endocr Metab 2013; 98(9): E1501.

[4]:Vikas, Sood, Anil, Bhansali, Bhagwant, Mittal, et al. Autologous bone marrow derived stem cell therapy in patients with type 2 diabetes mellitus-defining adequate administration methods. World J Diabetes 2017; 8(7): 381-9.

[5]:Sun X, Hao H, Han Q, Song X, Liu J, Liang D, et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells ameliorate insulin resistance by suppressing NLRP3 inflammasome-mediated inflammation in type 2 diabetes rats. Stem cell Res Ther 2017; 8(1): 241.

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