干细胞移植糖尿病的作用机制及研究进展

发表时间：2022-05-05 17:42作者：杭吉干细胞科技

糖尿病简介及其常规治疗方法

糖尿病是一种受遗传、环境、生活习惯等多因素影响的以高血糖为特征的慢性进展性代谢性疾病，是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所致。

按照美国糖尿病学会（ADA）分型方法，糖尿病主要分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病以及特殊类型糖尿病。

患病早期可通过口服降血糖药物或注射胰岛素等将血糖维持在正常范围内，晚期胰岛β细胞严重损伤并出现功能衰竭以及长期碳水化合物、蛋白质和脂肪等代谢紊乱，可引起多系统损害，导致脑、心、肾、视网膜等出现继发性并发症，病情严重或应激时也可发生严重的急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征。

因而β细胞替代治疗法从中脱颖而出，其不但没有传统药物的缺点，还具有重建患者血糖调节系统的能力，具有广阔的应用前景。

现对于β细胞替代治疗法的研究多采用干细胞移植，因为用于移植的功能性干细胞可以逆转胰岛细胞的损伤，促进胰岛细胞的再生，进而恢复并改善胰岛细胞的功能，重建血糖代谢以达到较好的治疗糖尿病的效果，因此干细胞移植是一种极具前景的糖尿病治疗方法。

干细胞治疗糖尿病临床研究进展

干细胞治疗2型糖尿病及其并发症临床试验的信息约76项，在中国、印度、美国等国家已进入1期 /2期临床试验阶段，其中包括骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、脐带间充质干细胞。

目前主要对糖尿病治疗的干细胞有：人胎盘间充质干细胞、人羊膜间充质干细胞、诱导性多能干细胞、人胆囊上皮干细胞、人脱落乳牙牙髓干细胞等。近年来，随着细胞替代疗法的不断发展，这些具有潜力的细胞为糖尿病细胞治疗提供了无限的可能。

间充质干细胞（MSCs）治疗

间充质干细胞获取途径多样，获取方法及培养技术简单，被广泛应用于各个领域。

越来越多的证据表明，间充质干细胞移植可以促进胰岛移植物再血管化，对胰岛移植物具有营养作用，也可以发挥免疫调节及调控内质网应激的作用，从而改善胰岛移植效果，这为临床治疗糖尿病提供胰岛与干细胞共移植的新思路。

骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）治疗

BM-MSCs是最早发现的间充质干细胞，其具有很强的分化和复制能力，具有较好的免疫调节能力、辅助造血能力、修复能力，是极具应用前景的干细胞之一。

研究人员发现BM-MSCs除了能增殖分化成多种细胞，还能分泌多种生长因子、细胞因子等，这些旁分泌因子可以调节和改善炎症反应，修复损伤组织，这为BM-MSCs移植方式提供了新的思考。

基于大量研究的背景，BM-MSCs已成为间充质干细胞共移植领域作为对比的金标准。随着研究进展，BM-MSCs与胰岛共移植有望作为改善DM患者β细胞功能的常规方案。

脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）治疗

AD-MSCs来源丰富，极易获取，是最常用于胰岛移植的间充质干细胞之一，其源自于胚胎发育时期的中胚层，是一类具有多分化潜能的成体干细胞。

可以在特定的条件下诱导分化为脂肪细胞、骨细胞、软骨细胞、胰岛β细胞和心肌细胞等多种细胞。

目的：探讨自体脂肪干细胞（ADSCs）移植治疗2型糖尿病的安全性和有效性。

方法：培养自体ADSCs，并进行鉴定。

将2型糖尿病患者48例分为2组：A组（n =24）行ADSCs移植联合常规治疗，B组（n=24）行常规治疗。随访观察15个月，分析2组患者治疗时和治疗后3、6、12、15个月的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2h-PGh）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹C肽（FC-P）、C肽曲线下面积（AUCC）、胰岛素剂量、不良反应的情况。

结果：培养的ADSCs符合自体临床应用标准。与治疗前相比，2组患者FPG、2h-PGh和HbA1c都有明显降低，且A组降低更显著；A组在FC-P、AUCC和胰岛素用量方面的改善明显优于B组。在干细胞治疗过程中无明显不良反应。

结论：采用自体ADSCs移植可以安全有效地治疗2型糖尿病。

脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗

为了扩展MSCs种类，人们将目光转向了“围产期废物”，首先提取成功的便是UC-MSCs。UC-MSCs由中胚层发育而来，可通过诱导分化为胰岛样细胞、上皮细胞、血管内皮细胞等，促进修复损伤的组织；另一方面，获取细胞过程为无创操作，充分利用人体“废弃组织”，组织来源充分。

因此，使其成为胰岛β细胞替代疗法的重要新成员，已经成为当今生命科学的研究热点。

研究表明，UC-MSCs也可以通过调节T细胞亚群和Treg细胞，保护胰岛功能并降低血糖。同时，三维培养的UC-MSCs治疗1型糖尿病小鼠效果更佳，免疫调节功能更强。

其可能的机制为：

①在特定环境下分化为β细胞，补充受损胰岛细胞的作用；

② 释放抗炎和免疫调节因子并修复胰岛功能；

③ 通过归巢并旁分泌多种细胞因子，改善胰岛细胞微环境；

④ UC-MSCs的分泌功能在组织修复与免疫调节方面起着重要作用。

UC-MSCs还可以用于治疗糖尿病并发症，如UC-MSCs能促进血管新生，并主要通过分泌生长因子发挥作用，如血管内皮生长因子（Ⅶ GF）、基质金属蛋白酶（MMP）等因子，从而改善肢体缺血，促进创面愈合，改善糖尿病足溃疡（DFU）。

总之，UC-MSCs功能多样，应用前景十分广阔，可以极好地应用于糖尿病及其并发症的治疗，有望成为与胰岛共移植的最佳伴侣之一。

人胎盘间充质干细胞（hP-MSCs）治疗

胎盘作为临床中最大的“废弃组织”，同样受到了科研人员的关注。hP-MSCs是一组源于基质的异质细胞群，来源于发育早期中、外胚层，可以从胎盘组织获取。hP-MSCs免疫表型和BM-SCs一致，但增殖能力要比BM-SCs强，而且由于其来源于胎盘，所以具有不易发生快速衰老、伦理争议小等优点。

经过多年的研究，hP-MSCs在细胞治疗方面已显现出重要的作用。其发挥治疗作用的机制主要有以下几个方面：

①定向归巢作用；

②定向分化作用；

③旁分泌作用；

④低免疫原性作用。

研究发现，在体内和体外都可以将hP-MSCs诱导分化为胰岛样细胞，再通过尾静脉将其移植入妊娠期糖尿病大鼠体内，大鼠血糖均有所下降，胰岛素水平回升明显。这对于临床应用hP-MSCs治疗糖尿病有积极指导意义。

其他类型干细胞

除了间充质干细胞外，也有许多其他来源的细胞在胰岛共移植领域有探索价值和应用价值。如骨髓来源的早期内皮祖细胞（BM-EPCs）可以通过高表达VEGF使血管密度明显增加，促进胰岛再血管化，在共移植中明显改善胰岛功能。自体造血干细胞（aHSC）可以促进β细胞的再生，并根据血糖水平释放胰岛素以维持正常血糖。