已有两项通过CDE默许，干细胞治疗特发性肺纤维化研究进展

发表时间：2022-05-21 10:56

特发性肺纤维化（ IPF）是一类病因不明，呈急性或慢性进展的纤维化间质性肺部疾病（ LDs）。组织学和（或）胸部高分辨率CT（HRCT）特征性表现为普通型间质性肺炎（UIP），临床表现以肺功能的进行性损伤、杵状指为主，并常常伴有心血管疾病的发生。

由于具有起病隐匿、进行性加重和病情不可逆等特点，IPF患者平均生存期仅为2.8年，死亡率高于大部分肿瘤疾病，被称为“类肿瘤疾病”。

特发性肺纤维化的传统治疗方式：特发性肺纤维化目前的治疗方法主要有氧气疗法、肺部康复训练、肺移植、和药物治疗等。

其中相对有效的是肺移植和药物治疗，但肺移植受限于肺源和手术条件及治疗费用，而药物治疗疗效目前比较有限且存在较多的不良反应。

目前市场上针对性治疗特发性肺纤维化药物有两款，分别是吡非尼酮和尼达尼布。

研究显示，52周的治疗能显著降低纤维化的进展以及局部炎症的发生，改善肺功能并延长无进展生存期，降低死亡风险。尽管如此，由于肺部纤维化不可逆的病理特性，该治疗方案在改善终末期IPF患者肺部功能以及生活质量等方面的效果十分有限，尤其对抑制病情持续性进展上无明显作用。

干细胞作为再生医学领域的明星细胞，在参与心脑血管的损伤修复和对呼吸系统内环境稳态的维持与再生方面具有重要作用。近年来，干细胞治疗IPF的相关研究受到极大关注。

治疗特发性肺纤维化的干细胞有哪些

目前，用于IPF治疗的干细胞类别较为广泛，包括肺源性干细胞，骨髓、脂肪、胎盘等来源的间充质干细胞（MSCs），循环内皮祖细胞（EPCs），胚胎干细胞（ESCs）以及诱导性多能干细胞（iPSCs）等。其中，肺源性干细胞和骨髓来源的间充质干细胞最为常见。

干细胞移植治疗特发性肺纤维化的机制

干细胞的定向分化：定向分化作为干细胞进行损伤修复的经典途径之一，在IPF治疗过程中意义重大。有研究指出，当肺部遭受急性损伤后，支气管远端干细胞（DASCs）可以迁移分化形成AECⅡ以及支气管分泌细胞。同时Ⅱ型肺泡上皮细胞（AECⅡ）也具有向AECⅠ定向分化的能力，干细胞的定向分化及时补充了损伤区域的细胞丢失，促进损伤组织结构与功能的重建。

干细胞相关旁分泌作用：干细胞的旁分泌功能具有稳定微环境、维持干性以及促进定向分化等积极作用，而微泡（外泌体）、免疫相关因子以及生长因子等旁分泌产物则是参与上述干细胞功能的主要载体。

TAN等发现人羊膜来源干细胞在分化形成肺泡上皮细胞过程中，能分泌大量外泌体（hAEC Exo），其中包含多种细胞因子，参与调控包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、凋亡与发育、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB/Akt）、Ras蛋白（RAS）、Hippo、转录生长因子β（TGFβ）以及细胞黏附等多类信号通路。基于干细胞旁分泌功能与机理的研究逐渐成为继定向分化后该领域的主要研究方向。

证据表明，干细胞通过旁分泌作用改变免疫细胞的状态，进而影响宿主免疫系统以及移植部位的免疫微环境。值得一提的是，干细胞的旁分泌作用还能通过阻止上皮间质转化（ EMT）来有效缓解IPF。

结论：无论是干细胞定向分化对肺部功能的恢复，还是定植后旁分泌带来的炎症抑制、抗EMT或抑制氧化应激，都对IPF转归有非常积极的意义。

干细胞治疗特发性肺纤维化的临床应用

目前，已有多项注册开展的干细胞治疗特发性肺纤维化的临床研究。

CHAMBERS等对供者来源的胎盘来源间充质干细胞，以静脉输注的方式移植至中晚期IPF患者体内。

随访6个月的结果显示，除了轻微急性炎症等不良事件发生外，所有患者对干细胞移植均耐受良好。而与治疗相关指标如血氧饱和度（SaO2），虽然在移植后15min有轻微下调，同时心率有短暂性下降，但血流动力学并无明显改变。此外，与治疗前相比，DLCO、FVC以及6min步行量（6MWB）无变化。

另一项骨髓间充质干细胞静脉回输治疗早中期IPF的临床研究中，随访60周显示，所有9例患者对移植的干细胞耐受良好，除2例患者分别在治疗后10周和29周分别由于与干细胞治疗无关的纤维化突发性进展发生死亡外。其余7例患者与治疗前相比，FVC预计值均值下降3%，而DLCO预计值均值下降5.4%。

2019年，《干细胞转化医学杂志》杂志报道了人体内高剂量干细胞治疗特发性肺纤维化伴肺功能快速下降的临床研究结果。20名受试者被随机分为两组，分别为间充质干细胞治疗组和安慰剂组。肺功能指标的分析显示，间充质干细胞具有一定的治疗效果，遏制了肺纤维化的快速发展，安全性评估未发现治疗相关的显著不良反应事件，证明了干细胞治疗的有效性和安全性。

以上结果表明，作为一种新兴的临床治疗手段，干细胞移植对IPF症状改善、转归和患者的生存周期以及生活质量均有积极的效果。基于干细胞移植治疗IPF的机制与临床应用的探索迫在眉睫。