解放军总医院发布的干细胞治疗2型糖尿病2期临床结果

2022年5月，最新的由解放军总医院内分泌科母义明教授（主任医师，博士生导师，现任中国人民解放军总医院（北京301医院）内分泌科主任，中华医学会内分泌学分会第十届委员会主任委员，解放军医学会内分泌专业委员会主任委员）、生物治疗中心韩卫东教授（主任医师、教授、博士生导师，以第一作者或通讯作者在JCO、Cell Res、 Blood、CCR、NAR、JNCI、Nat.Comm.、JHO等学术期刊发表SCI论文170余篇，累计影响因子1000余分）领衔的一项单中心、随机、双盲对照间充质干细胞治疗2型糖尿病二期临床研究结果公布，发表在《Stem Cells Research&Therapy》上。

背景

2型糖尿病（T2DM）是一种异质综合征，其特征是由于胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌减少导致血糖控制进行性恶化，由于其高患病率和严重的发病率，已成为全球人类健康的严重威胁。

饮食控制、体育锻炼和降糖药物已被证明可以暂时改善高血糖，但不能抑制2型糖尿病的发病机制或降低发病率。因此，需要开发更有效的治疗2型糖尿病的方法。

间充质干细胞 (MSCs) 是一种成体干细胞，通过分泌多种细胞因子和免疫抑制分子，具有很强的抗炎和免疫调节能力。它们已成功应用于治疗不同类型的自身免疫性疾病，如中风、心肌梗塞、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病。胰岛素敏感组织和胰岛中的慢性炎症反应和免疫紊乱会导致胰岛素抵抗、胰岛β细胞破坏和2型糖尿病的发作。

因此，间充质干细胞移植可能是2型糖尿病的一种治疗选择。以前的动物研究表明，间充质干细胞治疗通过促进胰岛恢复和减轻胰岛素抵抗来改善高血糖症。此外，越来越多的临床试验报告了间充质干细胞移植对2型糖尿病患者的治疗效果和安全性。

间充质干细胞可以来源于各种组织（例如，骨髓、脂肪组织和脐带），间充质干细胞的获得或使用被认为是没有争议的。间充质干细胞最初是从骨髓中分离出来的，这被认为是用于治疗2型糖尿病的最容易获得的间充质干细胞来源。几项临床试验证实了骨髓来源的间充质干细胞(BM-MSCs) 在2型糖尿病中的治疗潜力 。

脐带来源的间充质干细胞 (UC-MSCs) 具有与BM-MSCs相似的免疫抑制特性，并且由于其低成本、无痛、高产量、快速收集和非免疫原性特征而具有治疗2型糖尿病的临床潜力。

然而，很少有临床研究专注于用脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病，也没有临床试验报道脐带间充质干细胞对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响。因此，开展了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，以探讨静脉输注脐带间充质干细胞在2型糖尿病患者中的疗效和安全性。

结果

与安慰剂组相比，脐带间充质干细胞移植组有更多的患者达到主要终点。即在治疗后48周，脐带间充质干细胞移植组20%的患者实现了HbA1c<7.0%和每日胰岛素减少≥50%的目标，而安慰剂组为4.55%(p < 0.05）如下图：

总体而言，治疗组13.5% (5/37)的患者在UC-MSCs移植后8-24周(12±7.6周)达到无胰岛素水平，并在37.2±15.2周内保持无胰岛素水平，没有再次使用。安慰剂组中没有一名患者脱离胰岛素治疗。简单来说就是治疗组中有5人在治疗后10到13个月的随访时间内摆脱了胰岛素依赖。

脐带间充质干细胞移植后HbA1c水平下降，在治疗后9周观察到最大下降，在随访的20、32和48周略有上升，不过仍然低于基线值。在48周时，脐带间充质干细胞移植组的HbA1c水平下降了1.31%，而对照组仅下降了0.63%(p= 0.0081)，这些结果表明，脐带间充质移植治疗2型糖尿病的治疗潜力。

UC-MSCs或安慰剂治疗后的胰岛素需求和HbA1c水平

UC-MSCs组中胰高血糖素刺激的C肽水平的倍数变化在9周时增加，虽然最终治疗组的C肽水平在试验期间没有显著变化，但是安慰组的C肽水平在试验期间一直在持续下降。

UC-MSCs或安慰剂治疗后的胰岛 β 细胞功能和胰岛素抵抗

另外，HEC（高胰岛素正葡萄糖钳夹，胰岛素抵抗金标准）结果显示脐带间充质干细胞移植有效降低了T2DM患者的胰岛素抵抗。

安全

所有不良事件总结在表3中。脐带间充质干细胞组中的两名患者退出试验。一名女性患者有10年的高血压和高血脂病史，在第三次输注脐带间充质干细胞移植后1个月出现脑梗塞。治疗两个月后，她康复了。一名男性患者在第三次输注脐带间充质干细胞后3个月因意外导致股骨颈骨折。在与独立裁决委员会讨论后，这些事件被认为与脐带间充质干细胞移植治疗无关。

结论

脐带间充质干细胞移植可能是中国成人2型糖尿病的一种潜在治疗方法。

其他关注的问题

患者入组

首先试验是在2015年10月至2018年12月期间完成，183名患者进行了资格筛选，最终招募了91名患者。入选受试者被随机分配接受脐带间充质干细胞移植(n= 45)或安慰剂(n= 46)，共有73名(86.8%)患者完成了试验，其中脐带间充质干细胞组有37名(82.2%)患者，安慰剂组有36名(78.3%)患者。

脐带间充质干细胞移植治疗2型糖尿病临床研究流程图

患者基线数据

治疗

符合资格标准的患者随机分配接受三次静脉输注UC-MSCs (100 mL)或相同体积外观的安慰剂，回输细胞UC-MSCs数为1×10^6/kg，每次间隔4周。

随访

出院后，每12周随访患者，并要求患者在随访期间内每天都进行自我血糖监测(每周≥15次，包括5点曲线)。

建议患者在住院和随访期间保持规律的糖尿病饮食和健康的生活方式。如果在研究过程中的任何时候患者的每日胰岛素总剂量≤ 0.2 U/kg，则停止使用外源性胰岛素，并给予口服抗糖尿病药物以预防低血糖。如果患者出现血糖失控，且每日胰岛素总剂量为˃1.5 U/kg，则停止研究。

作者最后在讨论中提及，在该研究的细胞治疗组中，胰岛素减少的百分比和无胰岛素患者的比例低于其他研究中的报道，这可能是由于入选受试者的异质性所致。

讨论