间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的策略

发表时间：2022-06-15 15:45

卵巢早衰（POF）是女性生殖健康的问题和疾病之一，近年来发病频率有所增加。POF是40岁之前女性不孕的主要原因之一，其特点是闭经、低雌激素水平、不孕、高促性腺激素水平和缺乏成熟卵泡。这些患者通常有异常核型、低水平的促卵泡激素和卵巢储备减少。此外，POF的负面后果包括心血管疾病、骨质疏松症和性功能障碍的风险升高。

卵巢滤泡包括3种类型的细胞：颗粒细胞、卵母细胞和膜细胞。颗粒细胞和卵母细胞具有FSH和LH受体，它们是卵泡生长和发育所必需的。

卵泡发生是一个有组织和有秩序的过程，在这个过程中卵泡生长、发育和准备。在这些阶段之后，发生排卵。该过程在POF期间发生变化（图1）。POF有两种主要类型。在第一个中，几乎没有残留卵泡，其原因可能包括遗传疾病、化疗、盆腔放疗和手术。第二种是卵泡过多，其原因包括自身免疫性卵巢疾病，它会破坏成熟的卵泡，而原始卵泡却完好无损。

卵泡发生：卵巢卵泡拥有未成熟的卵母细胞和体细胞。卵巢卵泡成熟说明几个小的原始卵泡进入排卵前卵泡，最终导致卵母细胞成熟

卵巢早衰病因

卵泡发生是一个有规律的过程，初级卵泡发育成次级卵泡，然后发育成窦卵泡。接下来，发生排卵。如果这个自然过程发生变化，就会导致POF。90%的POF原因不明；然而，已知原因和遗传因素的数量继续增加（表1）。

卵巢早衰病因.png

遗传疾病、X染色体异常、脆弱X预突变、常染色体疾病、自身免疫和POF、类固醇生成酶缺陷、疫苗接种、化疗和放疗、环境因素。

治疗策略

由于POF疾病的复杂性，已经进行了各种治疗策略。然而，没有一种治疗是完全成功的。尽管如此，干细胞移植是这方面最有效的方法（表2）。

目前治疗卵巢早衰的策略方法.png

干细胞疗法

由于使用激素替代疗法后患癌症的风险增加以及由于其他副作用不孕症治疗，科学家们提出了其他疗法，例如干细胞疗法。干细胞具有自我修复和再生的能力，可有效治疗不孕症和卵巢功能衰竭。最近对POF动物模型的研究表明，干细胞治疗可以改善卵巢的结构和功能，因此可能是卵巢早衰的有效治疗方法。用于治疗POF的干细胞包括：

胚胎外干细胞

羊水干细胞是从胚胎外层获得的多能细胞群，其增殖速度快于间充质干细胞。羊水干细胞移植可抑制卵泡闭锁并维持健康的卵泡。

诱导多能干细胞

使用来自人诱导的多能干细胞的人源性卵巢颗粒细胞可能导致卵巢组织生长。卵巢颗粒细胞标志物的表达减少闭锁卵泡数量并增加雌二醇。

间充质干细胞

许多研究人员认为间充质干细胞 (MSC) 移植是细胞治疗的最佳和最成功的方法。由于这些细胞同时激活多种机制（营养、旁分泌、免疫调节和分化），它们影响和改善受损组织再生的所有阶段。许多研究表明，MSC可能存在于全身任何血管化组织中。骨髓来源的 MSCs (BM-MSCs) 被描述为历史上公认的 MSCs的“黄金标准”。然而，目前正在积极研究其他来源的间充质干细胞，包括脂肪组织、羊水、外周血和脐带、牙髓、皮肤、脐带组织、滑膜、胎盘、子宫内膜等。

我们研究的重点是脐带间充质干细胞 (UC-MSCs)，它具有产前和产后干细胞特征的特殊组合。

UCMSC的重要性

人类间充质干细胞 (MSCs) 最近因其巨大的治疗潜力而受到广泛关注。与其他MSC资源相比，较少的伦理问题、无痛获取废弃脐带和缺乏免疫力是 hUCMSC 的显着优势。调节免疫反应的能力使hUCMSC成为无免疫抑制的同种异体移植的重要干细胞资源。没有证据表明免疫反应，也没有证据表明患者使用hUCMSCs的剂量和频率增加。根据收集到的证据，干细胞通过旁分泌作用而不是分化成特定细胞来改善卵巢功能。

动物试验

2019 年，Jalalie Rezaie等人。在患有环磷酰胺（CTX）诱导的 POF 的小鼠（成年雌性 C57BL/6 小鼠）的卵巢组织的几个部分中使用了人脐带静脉 MSCs（HUCV-MSCs）。结果表明，间充质干细胞能够迁移到受损组织并通过调节免疫系统和分泌生长因子来修复它们。

2020年，王伟等。在POF大鼠（雌性大鼠）中使用不同浓度的 UCMSC。结果表明，UCMSC移植后大鼠的发情周期恢复到自然，卵泡生长显着增强。此外，血清中黄体酮 (P4)、17-雌二醇 (E2) 和抗摩尔激素 (AMH) 的水平显着增加。同样，UCMSC移植可减少颗粒细胞凋亡和增殖。

2020年，Shen和Dai Cao在POF小鼠（雌性BALB/c小鼠）中使用HUCMSCs，旨在修复化疗后的卵巢损伤。多项实验表明，脐带移植干细胞能够增殖并迁移到卵巢中，改善卵巢功能，增加卵巢各个层面的卵泡和颗粒细胞数量，并改善内分泌功能。

使用干细胞疗法治疗卵巢早衰,干细胞在治疗POF小鼠及干细胞移植后毛囊更新中的应用

临床实验：10名患者已怀孕

该项目是国内开展的临床实验。26例因复发性IUA引起的不育症患者参加了这项前瞻性，非对照，I期临床试验，并进行了为期30个月的随访。

在此过程中，按照粘连分离程序，将1×10^7 脐带来源的间充质干细胞（UC-MSC）加载到胶原蛋白支架上，然后移植到子宫腔中。结果，未发现与治疗有关的严重不良事件。

术后三个月，患者平均最大子宫内膜厚度增加，宫腔粘连评分较治疗前降低。组织学研究显示 ERα（雌激素受体 α），波形蛋白，Ki67和vWF（von Willebrand因子）表达水平上调，而ΔNP63表达水平下调，表明治疗后子宫内膜增生，分化和新血管形成得到改善。DNA短串联重复序列（STR）分析显示，再生的子宫内膜仅包含患者 DNA。截至 30 个月的随访期结束时，这26名患者中有10名已怀孕。

干细胞疗法修复卵巢的效果

卵巢，是女性生殖系统里地位极重要的器官，关系着女人一生的健康与幸福。

干细胞能够补充并修复卵巢受损组织，其还可以分泌细胞因子，调节免疫系统，从根本上达到对女性卵巢保养的效果：

1.预防早衰，推迟更年期
调节内分泌系统平衡，提高集体免疫功能，延长经期，令女性恢复年轻活力。

2.保持皮肤年轻态
通过卵巢保养，可使皮肤细腻光滑，白里透红，恢复韧性和弹性，从根本上减少干燥、皱纹和色斑的产生。

3.全方位调节女性系统功能
增强卵巢功能，调节性激素分泌，减少雌激素有关的疾病如心血管疾病、子宫肌瘤、泌尿系统炎症等问题。

4.保持女性优雅体态和柔美曲线
激发女性荷尔蒙分泌，增高体内激素水平，从而利于脂肪代谢。