干细胞移植治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究进展

慢性阻塞性肺病（COPD）是全球第三大死亡原因。COPD由肺部慢性炎症引起。目前的治疗，包括物理和化学疗法，提供有限的结果。干细胞，特别是间充质干细胞 (MSCs)，用于治疗COPD。在这里，我们评估了脐带衍生 (UC)-MSCs治疗COPD的安全性和有效性。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是2005年美国第三大死亡原因 ( https://www.cdc.gov/copd/basics-about.html )。据世界卫生组织 (WHO) 估计，全球有6500万人患有中度至重度慢性阻塞性肺病。2005年，超过300万人死于慢性阻塞性肺病，占当年所有死亡人数的5%。

预计未来10年COPD患者人数将增加30%以上（https://www.cdc.gov/copd/basics-about.html)，预计到2023年，COPD将成为全球第三大死亡原因。

慢性阻塞性肺疾病由环境因素和个人自身的因素共同造成。具体如下：

1、环境因素首要是吸烟，吸烟是诱发慢阻肺最重要的因素，有报道曾经过，吸烟患者比不吸烟的患者发生慢阻肺的几率要高2-8倍，因此吸烟是诱发慢阻肺的首要因素；

2、环境和空气的污染也是诱发慢阻肺发作的因素，环境污染，除了外界大气的可吸入污染物的增多之外，还有室内空气污染，比如燃烧生物燃料导致室内的空气污染而诱发慢阻肺的发作；

3、过敏物质比如支气管哮喘的患者，长期接触过敏原，诱发哮喘反复发作，时间长后会导致气道结构发生改变，形成慢阻肺；

4、患者自身的因素，比如患者免疫功能下降或者遗传的因素，遗传性抗胰蛋白酶缺乏患者也会出现肺气肿、肺大泡，导致慢阻肺的形成；

5、地区环境不同，比如寒冷季节会降低呼吸道的敏感性，诱发慢阻肺；

6、年龄因素，由于老年人免疫功能下降，气道的清除功能也会下降，从而加重慢阻肺发作；

7、职业性粉尘和有害物质也会诱发慢阻肺的发作；

8、慢性感染，比如慢性支气管炎反复发作是导致慢阻肺最重要的原因。

COPD的治疗药物包括支气管扩张剂、吸入类固醇、口服类固醇、磷酸二酯酶4抑制剂、茶碱和抗生素；肺治疗，例如氧疗和肺康复计划；和手术，包括肺减容手术、肺移植和大疱切除术。然而，这些疗法的疗效有限且副作用严重。

干细胞疗法，尤其是间充质干细胞 (MSCs)，是一种很有前景的疗法，可用于治疗各种疾病，包括炎症和自身免疫性疾病。

间充质干细胞是成体干细胞，常用于治疗移植物抗宿主病 (GVHD)、骨关节炎、自身免疫性疾病和肝硬化等疾病。几种现成的间充质干细胞疗法已被批准作为治疗某些疾病的药物。其中包括用于GVHD的 Prochymal（在加拿大）、用于膝关节骨性关节炎的Cartistem（在韩国）和用于GVHD 的Temcell HS（在日本）。MSCs可以来自不同的来源，例如骨髓，脂肪组织，外周血，脐带血和脐带组织。

间充质干细胞移植治疗慢性阻肺主要三大机制

首先，间充质干细胞可以通过抑制一些免疫细胞并刺激另一些免疫细胞来调节宿主免疫系统，从而参与调节免疫系统。这是用于治疗 GVHD、自身免疫性疾病和炎症性疾病的MSCs的主要机制。

最近的研究表明，间充质干细胞可以直接与免疫细胞相互作用，分泌细胞因子或白细胞介素来调节宿主免疫细胞。

第二种机制与MSC分泌组有关。间充质干细胞可以产生多种细胞信号转导细胞因子和生长因子，靶向内源性干细胞自我更新和迁移，并且可以触发宿主干细胞自我更新和分化以治愈损伤。

最后，MSCs可以在移植后归巢和分化。在某些情况下，特别是在自体移植中，MSCs可以在宿主中归巢并重建干细胞生态位。这些间充质干细胞可以分化成参与组织再生的功能细胞。

干细胞移植治疗慢性阻塞性肺病的临床应用案例

方法：根据全球阻塞性肺病倡议 (GOLD) 分类，招募了20名患者，其中9名处于C期，11名处于D期。给患者输注同种异体UC-MSC。所有患者在第一次输注后随访6个月。治疗终点包括综合安全性评估、肺功能测试 (PFT) 和生活质量指标，包括问卷、6分钟步行测试 (6MWT) 和全身炎症评估。所有患者均完成了完整的输注和6个月的随访。

随后在 1、3 和 6 个月评估参与者的安全性和有效性。通过医师评估、实验室评估和心电图 (ECG) 以及6个月随访期间的心电图，通过研究期间发生的不良事件或药物输注来评估安全性。

安全结果

UC-MSC输注耐受性良好，在研究过程中或所有患者的药物输注过程中均未观察到严重或临床显着的不良事件。在输注过程中没有观察到氧饱和度或心率的显着变化（表2）。

表2不良事件发生率

根据GOLD分期，治疗前和随访期间的临床结果

表3显示了临床结果。FEV1在治疗前 (34%) 和治疗后 1 (35%)、3 (33.0%) 和6(33.5%) 个月有轻微变化（p >0.05）。

治疗前后6个月CRP或6MWT无统计学差异。

在治疗1、3 和 6 个月时，平均CRP水平分别从治疗前的3.3mg/dL 降至治疗后的2.2、2.4和2.3 (mg/dL)。

6MWT分别从治疗前的360.0增加到治疗1、3、6个月后的380、360.0和380.0（p>0.05）。

与治疗前相比，1、3、6个月后mMRC、CAT评分、加重次数明显下降；这种减少在治疗后维持了1-6个月。mMRC 值从治疗前的1.0大幅下降至治疗后的0.0，分别在 1、3和6个月（p  < 0.05）。同样，CAT评分也由治疗前的10.05显着降低至治疗后1个月的6.5，治疗后3个月为4.0，治疗后6个月为2.0（p  < 0.05）。COPD 急性加重从治疗前的 2 次显着降低到治疗后 6 个月的0次（p < 0.05）。

UC-MSC移植患者的改良医学研究委员会评分、COPD评估测试和恶化次数显着降低。

然而，与治疗前相比，治疗后（1、3和6个月）的1秒用力呼气量、C反应蛋白和6MWT值没有显着降低。

C期和D期患者的疗效

为了评估移植对COPDC期和D期治疗效果的影响，我们将患者分为 2 组，C期9例患者，D期11例患者。图7和表4显示了结果，这表明UC- MSC移植对D期COPD患者产生的效果优于C期COPD患者。

表4C、D期患者治疗前后临床结果比较

D期COPD患者治疗3个月后mMRC和CAT值显着改善，治疗6个月后FEV1、CAT评分和恶化次数显着改善（p<0.05）。其他值在3个月和6个月后没有显着变化（p>0.05；表4）。6个月后，两组CRP值均较治疗前下降约40%，但下降幅度不显着。

讨论

COPD 是肺部的一种慢性炎症性疾病，可能与吸烟有关。目前对COPD的治疗包括使用抗炎剂与其他疗法相结合。然而，目前的疗法效果有限。本研究表明，同种异体非HLA匹配的UC-MSC移植是一种安全的治疗方法，可提高COPD患者的生活质量。该临床研究首次使用来自脐带组织的同种异体MSCs治疗COPD。

迄今为止，这是第一个脐带间充质干细胞移植在治疗中慢性阻塞性肺病的临床试验。

在临床试验.gov上注册的几项临床试验是使用BM-MSC或脂肪来源的干细胞来治疗这种疾病的。

其中只有三个完成并报告了结果。一项试验使用同种异体BM-MSC，另外两项使用自体BM-MSC。这些临床试验是在中度至重度COPD患者中进行的。

第一个临床试验在美国完成 (NCT00683722)。62 名中度至重度COPD患者随机接受静脉内输注1亿个MSCs/输注的离体培养的同种异体BM-MSC，结果显示，在2年的随访期间，接受BM-MSC治疗的患者没有出现严重的不良反应或COPD恶化频率增加。然而，虽然MSC治疗组的CRP值下降，但与未治疗组相比，肺功能检测和生活质量指标并没有显着改善。

另外两项临床试验（NCT01110252 和 NCT01306513）使用自体BM-MSC治疗COPD患者。在NCT01110252研究中，4例患者移植自体BM-MSCs并随访2年；没有患者出现不良反应。实验室参数、临床条件和生活质量略有改善。同样，在第三项临床试验 (NCT01306513) 中，7名患者静脉输注自体BM-MSCs。随访1年后，未检测到与BM-MSCs相关的不良反应，仅记录到肺泡间隔CD31增加3倍。

与这些临床试验相比，UC-MSC移植显着改善了COPD患者的生活质量和临床状况，这可能是由于与一些出版物中报道的 BM-MSCs 相比，UC-MSCs具有强大的免疫调节能力。这可能是由于UC-MSCs的抗炎作用，UC-MSCs是比来自脂肪组织或骨髓的MSCs更强的免疫调节细胞。这些细胞通过各种机制有效抑制T细胞、B细胞和NK细胞。

据报道，UC-MSCs有望成为治疗人类各种疾病的MSC来源，包括心力衰竭、2型糖尿病、强直性脊柱炎和糖尿病足血管成形术。

结论：对中重度慢性阻塞性肺病患者进行全身性脐带间充质干细胞移植技术给药似乎是安全的，可以显着改善他们的生活质量，并为后续的细胞治疗研究提供基础。

试用注册：ISRCTN ，ISRCTN70443938。2019年7月6日注册。