干细胞治疗1型糖尿病临床新进展:显著改善患者生活质量及代谢指标

近期干细胞移植治疗糖尿病频传捷报。

在治疗1型糖尿病方面，伊朗德黑兰干细胞和发育生物学系，细胞科学研究中心，Royan 干细胞生物学和技术研究所，在“Stem Cell Research & Therapy”发表一篇间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的I/II期临床试验。

结果表明，干细胞移植是安全的，并且显著减少了低血糖发作的次数。间充质干细胞移植改善了糖化血红蛋白 (HbA1c)，将血清细胞因子模式从促炎转变为抗炎，增加了外周血中调节性T细胞的数量，并改善了生活质量。MSCs的早期移植显著改善了血清糖化血红蛋白（HbA1c）和提高C肽水平。

在二型糖尿病方面，重磅丨解放军总医院发布的干细胞治疗中国成人2型糖尿病2期临床结果

什么是1型糖尿病：1型糖尿病 (T1D) 是一种代谢疾病，其特征在于分泌胰岛素的胰腺β细胞的自身免疫性破坏。高血糖是糖尿病患者由于缺乏或低胰岛素分泌而引起的常见问题。

糖尿病会导致严重的慢性并发症，对患者造成不可逆的多器官损害。这些并发症包括糖尿病肾病、神经病、视网膜病和心血管疾病。

基于细胞的治疗可以通过提供更好的血糖控制来改善糖尿病并发症。T1D的不同细胞治疗策略包括细胞替代、细胞再生和细胞重编程。已经过细胞治疗测试的各种干细胞包括造血干细胞 (HSC)、诱导多能干细胞 (iPSC) 和间充质干细胞 (MSC)。

间充质干细胞为何成为治疗疾病主要的细胞群

迄今为止，MSCs是临床试验中研究主要的细胞群。MSCs的治疗能力基于其易于分离、分化成多种细胞类型的能力、低免疫原性、丰富的来源、最小的伦理问题，以及最值得注意的是，它们释放的生物因子可以缓解受损组织。一项临床前研究的结果表明，MSCs除了归巢到受伤部位之外，还可以作为一种有效的远距离免疫调节剂。

方法：在获得知情同意后，21名符合研究标准的患者被纳入并随机分配接受MSCs或安慰剂。实验组中的每位患者接受两剂MSCs并在移植后至少随访一年。

患者随访：在第一次输注后对患者进行了一年的随访，以评估安全性和有效性参数。在此期间，患者在第1周、第2周和第4周以及第2、3、6、9和12个月进行随访。此外，患者在此期间记录了血糖自我监测（每天至少两次或三次），以评估治疗的安全性和有效性。

主要结果：安全性

两组均未观察到重大的移植相关不良事件。一个可能与MSC移植无关的不良事件是在两名患者（每组一名）中观察到的轻微注射部位反应。

低血糖判断标准：低血糖事件定义为观察到血糖水平低于70mg/dl。

与安慰剂组相比，间充质干细胞移植组的I级（P=0.0457）和II级（P<0.001）低血糖发作次数和低血糖事件总数（ P=0.0164）显著降低 （图2）。

与间充质干细胞的晚期移植相比，MSCs的早期移植显著减少了II级低血糖事件的数量（P=0.008，图2b）。

图2

a间充质干细胞 (MSC) 移植与安慰剂，b早期与晚期移植（I级：<正常下限 (LLN)—55 mg/dL；II级：<55-40mg/dL；III级：<40–30mg/dL；IV级：<30mg/dL，危及生命，癫痫发作；V级：死亡

次要结果：疗效

间充质干细胞 (MSCs) 与安慰剂比较

MSC组和安慰剂组之间的空腹血糖和餐后两小时血糖测试没有显著差异（图3a，b）。

MSCs在移植后12个月显著降低了血清糖化血红蛋白百分比（P=0.043）。在第9个月时，血清糖化血红蛋白有相当大的平均变化（P=0.061，图3c）。两组之间C肽水平的平均差异显示，干细胞移植组的更高（图3d）。注射日剂量和不稳定性指数量没有显著变化（图3e, f)。

然而，虽然6个月的随访显示注射日剂量降低，但12个月的随访略有增加（图3e）。接受MSCs的患者在12个月的随访中不稳定性指数下降（图3f）。

图3

名词缩写解释：空腹血糖 (FBS)、餐后两小时血糖测试 (2hpp)、C肽、血清糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平、注射EI的日剂量和不稳定性指数 (LI) 与基线的变化

六个月后，患者报告干细胞移植组与生活质量相关的担忧显著减少（P=0.012）。间充质干细胞移植组报告6个月随访时身体状况显著改善（P=0.020），12个月随访时一般健康显著改善（ P=0.037）（图5a)。

图5

生活质量 (QOL)，根据糖尿病特异性QOL (DQOL) ，和36项简表调查 (SF-36) 问卷，比较间充质干细胞 (MSC) 组和安慰剂组患者的生活质量

早期移植与晚期移植治疗1型糖尿病评估

在12个月的随访中显示早期移植干细胞比晚期移植干细胞有显著改善（图5）。

图5

我们比较了在新诊断为1型糖尿病的第一年接受MSC移植的新发病组（早期Tx）和在诊断后至少一年接受移植的患者（晚期Tx）。

结果表明，与晚期Tx组相比，MSCs的早期移植可显著降低移植后3 ( P<0.001)、6 ( P=0.015) 和12 ( P=0.041) 个月的血清糖化血红蛋白百分比（图6a)。

早期移植组的血清C肽水平在3 ( P=0.003)、6 ( P=0.023) 和9 ( P=0.016) 个月的随访中显示得到显著改善（图6b）。

图6早期移植（Early Tx）和晚期移植（Late Tx）组之间代谢指标的比较。

专家建议5至18岁的儿童每周至少锻炼3天，每天锻炼60分钟以上，成人每周锻炼150分钟。本研究通过考虑某些患者每周3.5小时的运动截止值来测量代谢和免疫学指标。

接受MSCs且有足够运动水平的患者的血清糖化血红蛋白水平显著低于有足够运动水平的安慰剂组（P=0.0117）。

临床研究发现间充质干细胞移植在糖尿病儿童中是安全的，并且显著减少了低血糖发作的次数。间充质干细胞移植改善了血清糖化血红蛋白和生活质量 (QOL)。

此外，MSCs的早期移植改善了代谢和免疫结果，运动结合MSCs移植改善了血糖和免疫学指标。

研究结果表明，在研究随访期间，骨髓来源的间充质干细胞移植治疗糖尿病是安全且耐受性良好的。我们跟踪了24个月的安全指数，发现该程序的长期安全性是可以接受的。没有报告重大并发症和移植相关的不良事件，这得到了先前研究支持间充质干细胞移植治疗各种疾病。

在本研究中，我们发现1型糖尿病患者在间充质干细胞移植在随访期间是安全且可耐受的。间充质干细胞移植可以改善一些患者的代谢指标并调节他们的免疫反应。

这一项临床研究反映了干细胞移植治疗1型糖尿病患者的细胞胰岛素分泌增加，其中代谢指标，特别是血清糖化血红蛋白和C肽，可以改善接近正常血糖状态。

我们得出结论，干细胞移植治疗1型糖尿病患者是安全治疗选择，值得临床推广应用。

临床试验注册：该试验在伊朗临床试验注册中心 (IRCT) 注册，标识符IRCTID：IRCT2016070428786N1并在，美国国立卫生研究院 (ClinicalTrials.gov) 注册，相关标识符为NCT04078308。

参考资料：Izadi, M.、Sadr Hashemi Nejad, A.、Moazenchi, M.等。新诊断的 1 型糖尿病患者的间充质干细胞移植：I/II 期随机安慰剂对照临床试验。 干细胞研究 13, 264 (2022)。https://doi.org/10.1186/s13287-022-02941-w