干细胞在临床治疗中使用有效性和安全性及其对监管的启示

干细胞移植为心血管疾病、神经系统疾病、血液系统疾病、肝脏疾病等多种疾病的治疗带来新的希望。但尽管干细胞疗法潜力巨大，可在治疗的安全性和有效性方面仍有诸多亟待解决的问题。

本文通过系统性综述，分析不同类型干细胞临床使用过程中的有效性、风险及存在的问题，为充分权衡干细胞疗法的收益与风险、合理选择干细胞治疗方案提供参考依据。

目的：分析不同类型干细胞临床使用的有效性和安全性，为干细胞临床使用的政府监管重点提供依据。

方法：检索国内外6个文献数据库以获取2010年1月—2020年7月研究相关的文献，并进行系统性综述。

人类干细胞的应用

根据文献检索策略，在6个文献数据库共检索获得4116篇文献，去重后共剩余3654篇文献。根据文献纳入和排除标准，对纳入的文献进行阅读和内容分析后，最终确认了涉及干细胞临床使用有效性与安全性的文献共72篇。

分析显示，72篇涉及干细胞临床使用有效性与安全性的文献中，发表文献较多的年份为2013、2015和2018年，分别占所有文献的15.28%、13.89%和13.89%；中文文献和英文文献分别占73.61%和26.39%；第一作者所在国家主要来自中国（占 77.78%）；文献类型是评述或一般综述的占50.00%，原始研究和学位论文分别占25.00%和22.22%（见表1）。

图源：中国知网文献截图

分析还显示，18篇干细胞原始研究文献中，国内与国外文献的比例为2:1；涉及间充质干细胞、造血干细胞和骨髓干细胞移植的原始临床研究分别有13篇、2篇和2篇，另有一篇文献未特指干细胞类型。

鉴于纳入文献中，部分文献仅描述为骨髓干细胞，并未明确说明骨髓来源的干细胞具体类型，且考虑到骨髓来源干细胞的有效性与安全性可能与其他来源有所不同，因此本文把这部分未特指的骨髓干细胞归为一类，并根据间充质干细胞、胚胎干细胞、神经干细胞、造血干细胞、骨髓干细胞等在心血管疾病、神经系统疾病、血液系统疾病、肝脏疾病、肌肉骨骼等人类多种疾病临床使用有效性和安全性，进行阐述。

间充质干细胞（MSCs）对心血管疾病、神经系统疾病、肝病、肝移植、损伤修复、慢性病及退行性疾病、慢性疼痛疾病、2型糖尿病、增生性糖尿病视网膜病变（PDR）、强直性脊柱炎、自身免疫性疾病、骨关节疾病、慢性移植物抗宿主病、肾病和瘘管性克罗恩病等患者有一定的治疗效果，但部分治疗的长期效果不理想或存在时限性，还存在一定的风险。

心血管疾病：心肌内注射自体骨髓MSCs可显著改善慢性冠状动脉疾病和顽固性心绞痛患者的生活质量、 肢体活动障碍（physical limitation）和心绞痛稳定性，明显改善缺血区心肌灌注以及心功能；自体的骨髓MSCs治疗急性心肌梗死效果明显，患者临床症状有所缓解，左室射血分数明显改善，且梗死范围缩小，心脏指数（CI）和心排出量（CO）明显上升；但也有研究发现MSCs治疗对整体及局部左室收缩功能均无明显疗效。

神经系统疾病：MSCs移植治疗神经变性疾病（ NDD）安全性较好，可使患者神经功能恢复，日常生活活动能力、生活质量得到改善。自体骨髓MSCs移植治疗脊髓损伤患者，可有不同 程度的功能和感觉改善以及脊髓损伤AISA分级改善；但是长期随访显示好转率有限，且损伤区域局部移植、损伤空洞内移植都会对脊髓造成二次损伤。

肝脏疾病：自体骨髓MSCs移植治疗肝功能衰竭患者，对一些临床和生化指标方面有短期疗效，但长期预后没有明显改善；输注脐带来源MSCs对失代偿期肝硬化和急慢性肝功能衰竭患者耐受性良好，肝功能显著改善，生存率提高。

MSCs治疗肝病除了长期疗效欠佳外，还存在移植对患者造成伤害的风险。MSCs移植治疗肝硬化门脉高压的患者，经门静脉移植有出血倾向且易致门静脉血栓；经腹膜腔移植易引发腹膜炎及腹腔黏连；外周静脉移植损伤小，但可能影响归巢并定居于肝脏的干细胞数目。

肌肉骨骼、皮肤、骨髓的损伤修复：MSCs移植治疗13例肩袖全层撕裂患者的研究发现，有初步满意的临床效果，但术后出现肿胀、疼痛、反复撕裂等并发症。MSCs治疗胫骨骨不连时，直接注射疗效较好，但治疗范围较大的骨缺损时，直接注射效果较差。

骨髓MSCs可以分化为表皮细胞、毛囊细胞等参与皮肤缺损创面修复过程；骨髓MSCs还可治疗骨髓损伤，促进造血功能恢复，减少损伤程度，显著延长患者生存时间。

其他疾病治疗：MSCs移植治疗增生性糖尿病视网膜病变（ PDR）患者4例4眼，术后2例患者视力改善，2例维持不变；未发现过度增生、炎症及成瘤反应，可对视网膜局部微环境产生抗炎和免疫调控作用，但对视网膜循环无改善效果。MSCs对自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎）有一定的疗效。

脐带MSCs治疗慢性移植物抗宿主病安全有效、耐受性较好，且对原发病的复发具有一定的预防作用，但干细胞输注是否会增加原发病复发及继发第二肿瘤的问题仍需要关注。由于老年患者自身骨髓中MSCs数量和分化能力严重衰退，在慢性病及退行性疾病的再生治疗中治疗效果较差。

胚胎干细胞（ESCs）来源的细胞对神经系统疾病、黄斑变性、黄斑营养不良、视网膜黄斑变性、严重心力衰竭、急性心肌梗死的患者有一定的治疗效果，但其临床使用存在较大风险。

例如，ESCs可在体外分化为神经元，其移植后能改变或修复丢失/受损的神经元，ESCs分化得来的多巴胺能神经元可能存在质量问题。

干性老年性黄斑变性和Stargart黄斑营养不良患者移植人胚胎干细胞（hESC）来源的视网膜色素上皮细胞后，视力有所改善，随访期间未发现移植相关的严重安全问题。

利用hESC来源的心肌细胞治疗严重心力衰竭患者，可使其心功能改善、射血分数（ejection fraction, EF）提高10%。

ESCs的临床使用还受伦理、法律、畸胎瘤、免疫排斥反应等多种因素影响，包括体细胞核转移等技术获取ESCs也面临生殖性克隆的担忧。

神经干细胞（NSCs）临床研究常使用来源于胚胎或胎儿的外源性NSCs。神经干细胞对神经变性疾病、帕金森氏病和缺血性脑卒中等多种神经系统疾病患者有一定的治疗效果。NSCs移植的安全性相对较好，但仍有潜在风险，如肿瘤形成和动脉内注射形成血栓。

NSCs移植治疗缺血性脑卒中，可以提高患者的神经功能评分，一定程度上改善了受损的脑组织功能，对患者日常生活有一定改善作用，但是尚无足够证据证实移植的NSCs与自身细胞建立了真正的突触联系。

神经变性疾病患者的自体骨髓源、异体脐血源MSCs及其经脑脊液（CSF）诱导获得的NSCs移植，能使患者神经功能恢复，日常生活活动能力、生活质量得到改善，且未见明显严重不良反应及相关并发症出现。将原代培养的NSCs注入帕金森氏病的患者体内，对所有患者随访12～24个月，改善率达75%， 但远期疗效有待进一步观察。

尽管有研究证实了NSCs移植的安全性，但异体干细胞移植仍面临免疫排异、伦理等诸多问题，此外，理想的移植方式尚无定论， 动脉穿刺介入对操作者及设备条件、患者选择都有一定限制；立体定向移植创伤大、对操作者技术要求高；静脉输注移植最终到达病损部位的移植细胞不能确定。

除了在临床上已被广泛应用于治疗的各种血液系统疾病外，造血干细胞（HSCs）移植对非血液系统疾病也有一定的疗效，如对心血管疾病、脑缺血、神经系统损伤、Duchenne型肌营养不良症（DMD）和终末期肝病的治疗。但HSCs移植最受关注的风险是移植物抗宿主病（GVHD）。

多项临床试验显示，骨髓干细胞（BMSC）（未明确说明骨髓来源干细胞类型） 治疗终末期肝病，短期内有效、安全，但长期疗效和安全性的数据仍缺乏。临床上发现的不良反应多为一过性发热和与注射途径和部位有关的不良反应，多较轻微。例如，自体BMSC移植治疗肝功能衰竭患者，低蛋白血症有所改善，短期较为安全、有效，但远期疗效不理想，难以有效减少肝功能衰竭及其相关并发症的发生。

干细胞已被广泛地用于再生医学、组织工程、细胞治疗等前沿学科，是较为理想的种子细胞。在干细胞研究和临床试验广泛开展的同时，干细胞的临床应用也在不断推进，国外已有一些上市的干细胞治疗产品， 并改变着某些疾病的治疗现状。

但是，干细胞疗法作为一种新型疗法，除了骨髓造血干细胞用于治疗白血病的技术较为成熟外，目前大多数干细胞临床试验仍处于早期阶段，距离实际应用或较大规模的实际应用仍然任重而道远。

一些临床研究和创新治疗的个案报道已初步显示了干细胞移植治疗的安全性和可行性，对多种疾病有一定的治疗效果，可以改善患者临床症状和临床指标、提高生活质量。然而，目前干细胞相关临床使用尚未成熟，各种局限性和潜在的安全隐患限制了干细胞疗法临床使用。

例如，MSCs治疗部分疾病的长期效果不理想或存在时限性，还存在促进肿瘤生长和转移等风险；

ESCs来源的细胞在临床上使用涉及的伦理、法律、免疫排斥和畸胎瘤等问题，限制了ESCs的临床使用；

NSCs移植的远期疗效有待观察，理想的移植方式尚无定论，仍存在肿瘤形成等潜在风险。因此，干细胞用于各种疾病治疗的长期疗效与安全性应是干细胞临床研究与应用的监管重点。

鉴于干细胞技术仍处于发展阶段，存在疗效和安全上的较大不确定性，因此临床医师在干细胞临床使用过程中需要充分权衡受益与风险，考虑移植的方式、效率和剂量以及植入机体后的增殖、分化、迁移、致瘤等问题，从而在治疗疾病并防止原发病复发的同时，控制可能出现的严重并发症、减少移植不良反应和副作用；

并且，临床医师需要从患者机体承受力、经济能力、偏好等多角度权衡干细胞临床应用的利弊，与患者共同选择恰当的临床治疗方案，使患者利益最大化。

此外，政府相关部门应加强干细胞临床研究与应用的伦理监管以及产品上市的监管，以保护患者的权益。

参考资料：[1]李欣,陆东哲,周萍,张懿中,李昂,王晓熙,吴朝晖,薛迪.干细胞临床使用有效性和安全性及其对监管的启示[J/OL].上海预防医学:1-6[2022-07-27].http://kns.cnki.net/kcms/detail/31.1635.R.20220721.1318.002.html.